Исследование микрофлоры кишечника помогает в выявлении гепатоцеллюлярной карциномы

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — это первичный рак печени, который развивается из паренхиматозных клеток органа.

Причины

Гепатоцеллюлярный рак в подавляющем большинстве случаев развивается на фоне имеющихся хронических заболеваний печени:

• Хронические вирусные гепатиты В и С. Ими страдают до 80% больных ГЦК. Наиболее опасен в этом плане гепатит С.
• Цирроз печени, неважно какой этиологии.
• Токсическое воздействие на печень алкоголя, афлатоксина – содержится в злаках и орехах при их неправильном хранении.
• Стеатогепатит.
• Метаболический синдром, диабет.
• Некоторые паразитарные инвазии печени, например, шистосомоз.
• Гемохроматоз.

При наличии хронического вирусного гепатита увеличивают риск развития гепатоцеллюлярного рака следующие факторы:

1. Высокая вирусная нагрузка.
2. Мужской пол и пожилой возраст.
3. Пьянство.
4. Ожирение.
5. Цирроз печени.
6. Инсулинорезистентный сахарный диабет.

Стадии

Стадирование гепатоцеллюлярного рака оценивают по системе TNM:

• 1 стадия — имеется одиночная опухоль, которая затрагивает только паренхиму печени. Она не прорастает ни в кровеносные ни в лимфатические сосуды.
• 2 стадия — одиночная опухоль, которая проросла в кровеносные сосуды. Ко второй стадии относятся и наличие нескольких опухолей, не превышающих в диаметре 5 см.
• 3 стадия. К ней относятся следующие варианты гепатоцеллюлярного рака: IIIa стадия — имеется насколько очагов опухоли, хотя бы один из которых превышает в размерах 5 см. IIIb — опухоль прорастает в крупные вены печени. IIIc — опухоль распространяется за пределы органа, поражая фиброзную оболочку печени или близлежащие ткани, но данных за наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы или отдаленные органы нет.
• 4 стадия — имеются метастазы в регионарные лимфатические узлы или отдаленные органы.

Данная классификация учитывает только особенности распространения опухолевого процесса. Но гепатоцеллюлярная карцинома нередко приводит к нарушению работы незатронутой опухолью ткани печени. Кроме того, большинство опухолей развивается на фоне цирроза, что также необходимо учитывать при планировании лечения и прогнозах развития заболевания.

В зависимости от морфологических особенностей опухоли, выделяют следующие формы ГЦК:

• Узловая. Имеются единичные новообразования, которые при росте приводят к сдавлению паренхимы печени. По мере прогрессирования процесса, количество опухолей увеличивается.
• Массивная форма. Имеется несколько новообразований, как правило, они развиваются на фоне цирроза печени.
• Диффузная форма. Поражена вся печень, при этом невозможно установить какой узел был первичным.
• Комбинированный тип. Опухоль имеет признаки сразу нескольких типов ГЦК.

Симптомы

Общими симптомами гепатоцеллюлярной карциномы являются:

• Быстрое ухудшение состояния больного: значительная потеря веса, нарастающая слабость.
• Тяжесть и боль в области правого подреберья, по мере растяжения печеночной капсулы боль усиливается.
• Быстрое увеличение размеров печени, в ряде случаев ее нижний край может доходить до пупка.
• Желтуха.
• Расширение поверхностных вен живота.
• Асцит — скопление свободной жидкости в брюшной полости.
• Может быть потеря аппетита, тошнота, рвота.

Диагностика

Анализы

В рамках лабораторной диагностики назначается множество анализов, которые помогают в постановке диагноза, оценке печеночной функции, общего состояния пациента, эффективности лечения и своевременного обнаружения рецидива. Отслеживают следующие показатели:

1. Уровень альфа-фетопротеина — этот маркер помогает в выборе лечения, а также отслеживании его эффективности.
2. Печеночные пробы.
3. Оценка работы кровесвертывающей системы — многие факторы свертывания крови вырабатываются печенью. При нарушении ее работы могут возникнуть серьезные проблемы с гемостазом.
4. Электролитный баланс.

Методы визуализации опухоли:

• УЗИ — применяется для обнаружения карциномы. Регулярное УЗИ печени рекомендуют проходить всем пациентам из группы риска для своевременного обнаружения опухоли на стадии, когда она еще не дает клинической симптоматики.
• КТ и МРТ помогают уточнить локализацию и размер опухоли, а также ее взаимодействие с окружающими тканями (прорастание в кровеносные сосуды печени).
• Биопсия печени. Окончательный диагноз устанавливается только после изучения фрагмента опухоли под микроскопом. Чтобы получить такой материал, проводят биопсию — с помощью тонкой иглы, под контролем УЗИ или КТ производят забор кусочка опухолевой ткани и отправляют его в лабораторию для дальнейшего изучения.

Лечение

Гепатоцеллюлярная карцинома сложно поддается лечению традиционными для онкологии методами, поскольку помимо опухоли, присутствует поражение печеночной паренхимы.

Лучевая терапия

Лучевая терапия не нашла широкого применения при лечении рака печени. Дело в том, что высокие дозы ионизирующего излучения, необходимые для уничтожения опухоли, оказывают губительное действие на паренхиму органа, а это чревато серьезной печеночной недостаточностью.

Химиотерапия

Системная химиотерапия при первичном раке печени не оказывает существенного эффекта, не улучшает продолжительность жизни и ее качество, поэтому она практически не применяется или используется в рамках паллиативного лечения.

Более широкое распространение получила локальная терапия, при которой химиопрепарат подается непосредственно в опухоль. Это позволяет добиться высоких концентраций цитостатиков непосредственно в пораженном органе без системного воздействия на организм.

Существенным недостатком данного метода является то, что для введения препарата необходимо проводить операцию по катетеризации печеночной артерии, а по состоянию здоровья ее могут перенести далеко не все пациенты.

Из системной терапии применяется таргетное лечение препаратом сорафениб. Он прицельно действует на клеточные процессы, обеспечивающие жизнедеятельность злокачественных новообразований. Данное лечение назначается после определения молекулярно-генетического профиля опухоли.

Радиочастотная аблация

Аблационные методики являются методом выбора в случаях, когда у пациента имеется очаговая форма гепатоцеллюлярной карциномы при наличии противопоказаний к операции. Суть метода заключается в том, что в опухолевый очаг вводят радиоволновой электрод.

При подаче на него радиоволн заданной частоты, происходит нагревание и деструкция опухолевой ткани, в итоге она погибает.

Поскольку при нагревании происходит деструкция небольших фрагментов близлежащих тканей, это методику не рекомендуется применять на опухолях, расположенных вблизи кровеносных сосудов.

В качестве самостоятельного метода лечения радиочастотную аблацию применяют на опухолях, не превышающих в размере 3 мм. Если опухоль имеет большие размеры, используется комбинированное лечение, например, РЧА совместно с локальной химиотерапией.

Хирургическое вмешательство

В рамках хирургического лечения применяются следующие операции:

• Трансплантация печени. Является золотым стандартом лечения, но позволить себе его могут только высокоразвитые страны. В подавляющем большинстве случаев такой метод лечения не применяется ввиду дороговизны и малой доступности донорского материала.
• Резекция печени. Во время операции удаляется часть печени вместе с опухолью. Данная операция подходит очень малому количеству пациентов, поскольку в большинстве случаев на фоне опухоли имеется поражение паренхимы органа и снижение его функции. Удаление части паренхимы еще больше усугубит состояние пациента. Кроме того, после операции часто развиваются рецидивы ввиду того, что печеночная ткань у таких больных изначально нездорова и склонна к малигнизации.

Процесс восстановления после лечения гепатоцеллюлярного рака зависит от метода лечения. Наиболее травматичное — резекция печени. Более щадящее — аблативные методики. В целом, период восстановления определяется исходным состоянием пациента.

Осложнения и рецидивы

Наиболее частыми осложнениями при печеночной карциноме является механическая желтуха и асцит. Кроме того, опухоли печени могут приводить к сдавлению печеночных протоков и нарушению оттока желчи, что сопровождается увеличением уровня билирубина в крови.

Такое состояние называется механической желтухой, оно очень опасно для организма, поскольку билирубин является токсическим веществом, нарушает работу внутренних органов и может привести к смерти больного. Для борьбы с этим осложнением производят стентирование желчных протоков.

С этой целью проводят специальную операцию, во время которой в просвет сужения желчного протока вставляют специальный каркас (стент), который будет поддерживать его в расправленном состоянии.

Асцит — состояние, при котором в брюшной полости скапливается свободная жидкость. В ряде случаев ее объем может достигать десятков литров. Для устранения этой жидкости проводится комплексное лечение:

• Лапароцентез — эвакуация жидкости через прокол стенки живота. На терминальных стадиях, когда жидкость образуется непрерывно и в больших объемах, устанавливают катетер для дренирования.
• Применение системной и внутриполостной химиотерапии.
• Назначение диеты с ограничением жидкости и соли.

Прогноз и профилактика

Гепатоцеллюлярная карцинома – это агрессивная опухоль с неблагоприятным прогнозом. При локализованных опухолях пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 21%, при регионарных формах — 6%, а при наличии отдаленных метастазов всего 2%.

Поскольку известны причины возникновения заболевания, большая роль отводится его профилактике. И здесь выделяют два больших направления:

1. Первичная профилактика. Она направлена на предотвращения заболеваний, которые приводят гепатоцеллюлярному раку. Сюда относят профилактику парентеральных вирусных гепатитов (в т.ч. вакцинацию против гепатита В), отказ от злоупотребления алкоголем, соблюдение гигиены питания и др.
2. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление опухоли у лиц из группы высокого риска. Таким пациентам рекомендовано раз в 6 месяцев проводить УЗИ печени и определение уровня альфа-фетопротеина. Помимо этого, по возможности, необходимо лечение заболеваний, приводящих к ГЦК.

Гепатоцеллюлярный рак печени

Гепатоцеллюлярная карцинома — печеночно-клеточный рак, первичная опухоль печени. Этот диагноз устанавливается в более чем 80 % случаев новообразований данного органа. Опасность болезни в агрессивном развитии — чаще всего диагностируется оно уже на поздних стадиях.

К причинам возникновения гепатоцеллюлярного рака печени относятся гепатиты В и С, цирроз, алкоголизм, недостаток белка в рационе.

Повышают риск генетическая предрасположенность, аутоиммунные заболевания, ожирение и жировая болезнь печени, заражение некоторыми паразитами, контакт с канцерогенами, курение и прием анаболических стероидов.

Встречается гепатоцеллюлярный рак печени и у детей, хотя в целом онкология этой локализации редка в детском и подростковом возрасте. Чаще страдают мальчики и мужчины.

Госпитализация онкологических больных. Ежедневно. Круглосуточно

Нам доверяют 9500 пациентов ежегодно.

Перезвоните мне!

Симптомы и диагностика гепатоцеллюлярной карциномы печени

Болезнь развивается стремительно, и достаточно быстро проявляются:

• боль и тяжесть в правом подреберье;
• заметное и быстрое увеличение размеров печени;
• слабость и утомляемость, быстрая потеря массы тела;
• тошнота и рвота;
• желтуха — изменение окраски кожных покровов, слизистых, белков глаз;
• расширение вен на поверхности живота, увеличение его объемов, скопление жидкости в брюшной полости (асцит).

Для установления диагноза делают анализы на альфа-фетопротеин, факторы свертываемости крови, электролитный баланс, печеночные пробы, используют УЗИ, КТ, МРТ. При выявлении опухолевого процесса делают биопсию печени — именно гистологическое и цитологическое исследования проб дают точный результат.

Наш эксперт в этой сфере:

Моисеев Алексей Андреевич

Врач-онколог, к.м.н.

Кандидат медицинских наук Опыт работы: Более 19 лет

Первичный гепатоцеллюлярный рак печени: стадии и классификации

• По международной классификации TNM выделяют 4 стадии:
• I — одиночная опухоль в паренхиме, не затрагивающая кровеносные и лимфатические сосуды;
• II — образование, одно или несколько, не более 5 см в наибольшем измерении, может прорастать в кровеносные сосуды;
• III — хотя бы один из очагов превышает 5 см, затрагивает крупные вены или поражает фиброзную оболочку или близлежащие ткани;
• IV — метастазы в лимфоузлы и отдаленные органы.
• По морфологическому признаку выделяют узловую, диффузную, массивную и комбинированную формы гепатоцеллюлярной карциномы.

Оперативная помощь при онкологии

• Если вам отказали в проведении химиотерапии и операции
• Если лечение не приносит результата
• Если отправили под наблюдение онколога по месту жительства

Перезвоните мне!

Гепатоцеллюлярный рак печени: лечение и прогноз

При определении лечебной тактики учитываются параметры как новообразований в печени, так и сопутствующие диагнозы, анамнез, состояние пациента. Каждая методика имеет свои ограничения.

Наиболее эффективным методом считается трансплантация печени, однако применение его ограничено из-за недостаточности донорского материала и сложности.

Резекция довольно травматична и целесообразна в небольшом количестве случаев — даже после удаления части органа с опухолью печень зачастую не может нормально функционировать.

Чаще всего применяют радиочастотную абляцию, при которой опухолевые ткани разрушаются под воздействием высоких температур.

Химиотерапия используется в таргетном формате, когда препарат воздействует на конкретные клетки, или локальном, при котором химпрепарат вводится непосредственно в злокачественное образование. К сожалению, прогноз при ГРП нельзя назвать оптимистичным — пятилетняя выживаемость на ранних стадиях составляет около 20 %, а при метастазировании — 2 %.

Отправьте документы на почту cc@nacpp.ru. Возможность проведения лечения рассмотрит главный врач клиники Антон Александрович Иванов, онколог-хирург, кмн

Результат лечения в значительной степени зависит от того, когда начато лечение. Чтобы приступить к нему как можно раньше, обратитесь в Клинику НАКФФ.

Здесь можно быстро сделать диагностику, провести необходимые лечебные процедуры, пройти реабилитацию после оперативного вмешательства и химиотерапии, получить паллиативную помощь и поддержку.

Для записи на первичную консультацию оставьте свои контактные данные в форме на сайте или позвоните нам по тел. +7 (495) 259-44-44.

Этиология и молекулярно-клеточные механизмы канцерогенеза гепатоцеллюлярной карциномы — международный студенческий научный вестник (сетевое издание)

1

Эргашева У.П. 1
1 ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера»
Гепатоцеллюлярная карцинома ‒ злокачественная опухоль паренхимы печени (90%), одно из наиболее распространенных заболеваний печени, занимающее 3-е место среди всех причин летальности от злокачественных опухолей.

ГЦК входит в число 130 основных причин заболеваемости, в связи с чем требует крупномасштабного лечения и профилактики.

Однако это усугубляется тем, что в развитых странах в последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению заболеваемости ГЦК, которая в основном связана с ростом пациентов с хроническим гепатитом и циррозом печени, в частности вирусной этиологии, в 1970-1990-е годы.

В статье представлен обзорный материал по тематике этиологии и молекулярно-клеточного механизма канцерогенеза гепатоцеллюлярной опухоли, а также методы диагностики и этиопатогенетического лечения данного заболевания.

гепатоцеллюлярная карциномамолекулярно-клеточный механизм канцерогенеза

1. Бредер В. В., Косырев В. Ю., Ледин Е. В.

Практические рекомендации по лекарственному лечению гепатоцеллюлярного рака // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO T.3, №2, 2017 (том 7). С. 339–351.
2. Геттуева А.А., Сторожаков Г.И., Лепков С.В. Влияние вирусного гепатита В и С на течение и прогноз гепатоцеллюлярной карциномы // Лечебное дело. ‒ 2012. ‒ №2. ‒ с. 36-45.
3. Семендяева М.И.

, Меркулов И.А., Пастухов А.И., Гайдашева Е.В. Гепатоцеллюлярная карцинома ‒ день сегодняшний. // Клиническая практика. ‒ 2013. ‒ №2. ‒ с. 35-49.
4. Хазанов А.И. Гепатоцеллюлярная карцинома. В кн.: Гастроэнтерология и гепатология. М., 2011; с. 759 ‒ 766.
5. Шпангенберг Х.Ц., Тимме Р.Н. Гепатоцеллюлярная карцинома. // Медицинский совет. ‒ 2011. ‒ № 9,10. ‒ с. 112-115. 6.

Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. ‒ Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. ‒ 267 с.
7. Яковлев А.А., Комарова А.Я., Мусатов В.Б., Федуняк И.П.

Современные тенденции изменений этиологической структуры и клинико-лабораторной характеристики гепатоцеллюлярной карциномы // Эпидемиология и инфекционные болезни. ‒ 2013. ‒ №6. ‒ с. 21-27.
8. Bruix J., Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. // Hepatology. ‒ №53, p. 1020–1022.
9. Llovet J.M., Fuster J., Bruik J.

The Barcelona Approach: diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. // Liver Transplant. ‒ 2004. ‒ №10. ‒ p.115 ‒ 120.

Распространенность ГЦК варьирует в зависимости от географического месторасположения и эпидемиологической обстановки в данном регионе. Так, в странах Северо-западной Европы и Северной Америки частота встречаемости ГЦК составляет 2 случая на 100 000 населения в год. В свою очередь, в страх Юго-Восточной Азии и Африки частота составляет 120 случаев на 100000 населения в год. В России же частота встречаемости ГЦК не столь велика — 6,63 случаев на 100000 населения в год [2].

Патогенез канцерогенеза ГЦК в настоящее время подвергается активному изучению, так как существует множество гипотез возникновения заболевания.

Однако до сих пор главенствующей гипотезой канцерогенеза ГЦК является вирусная.

Доказано, что основными причинами возникновения ГЦК в Азии, Африке, Восточной Европе является хронический вирусные гепатиты В (75% случаев), однако носительство сопутствующей инфекции вирусного гепатита С повышает риск возникновения злокачественной опухоли.

Объясняется данное проявление тем, что вирус гепатита В инициирует развитие заболевания путем инкорпорации вирусного генома в хромосомную ДНК клетки-хозяина, который вызывает транслокации, точечные мутации и делеции в местах встроения генома вируса.

В результате чего возникает перестройка ДНК гепатоцитов и повышение злокачественности ткани путем снижения дифференциации клеток. Вирус гепатита С, являясь лишь фактором продвижения, поддерживает дегенеративную и некротическую активность гепатоцитов [3]. Вследствие этого при постановке диагноза гепатита В или С пациенту необходимо проходить ультразвуковое исследование печени каждые 6 месяцев.

Поверхностый антиген HBs ингибирует функции гена апоптоза p53, отвечающего за супрессиию клеточного деления, в связи с чем и наступает бесконтрольное деление клетки.

Все гепатоциты эксперессируют трансформирующий фактор -, который индуцирует апоптоз.

При гепатите В в опухолевых клетках отсутствует трансформирующий фактор α, который подавляется HBs антигеном, именно с этим связано нарушение клеточного цикла гепатоцитов [5].

По данным исследований, ГЦК чаще развивается у больных с 1b-генотипом хронического вирусного гепатита С. Связано это с тем, что данные пациенты плохо или не отвечают на интерферонотерапию. Белок NS5A 1b-генотипа HСV оказывает блокирующее действие на интерферонзависимую протеинкиназу, которая обеспечивает противовирусную активность и супрессию опухоли.

У пациентов, имеющих хронический гепатит Д (носительство HDV Ag) наблюдается тенденция к снижению риска возникновения ГЦК. Патогенез данного явления не выяснен, но предположительно может быть связано с подавляющим действием вируса гепатита Д на клетку-мишень [3].

Наряду с этим, ГЦК может наблюдаться на фоне врожденного заболевания печени — гемохроматоз, дефицит α-1-антитрипсина, тирозинемия [7].

При данных состояниях выявлены мутации в генах гепатоцитов, которые отвечают за репарацию ДНК, контроль деления и апоптоза клетки, межклеточные взаимодействия и трансдукцию сигналов.

Данные механизмы могут различно чередоваться у пациентов, поэтому данный неопластический процесс относиться к группе гетерогенных опухолей [5].

Третьей по распространенности причиной ГЦК является алкогольная болезнь печени в исходе приводящая к циррозу.

Так, в США ГЦК отмечается у 15% пациентов, употребляющих регулярно и в больших дозах алкогольные напитки (употребление более 80 г на протяжении 10 лет).

При данной патологии основным звеном является воспалительный процесс в печени, сопровождающийся оксидантным повреждением гепатоцитов.

При действии указанных этиологических факторов в печени отмечаются очаги дисплазии, быстро повышающие свою степень. В 30% случаев на протяжении 5 лет данные очаги малигнизируются с образованием дифференцированной ГЦК.

С течением времени в очаге активно идут процессы неоангиогенеза и снижения дифференцировки клеток, после чего ГЦК приобретает злокачественный хакактер.

При этом опухоль приобретает возможность к метастазированию и сосудистой инвазии [9].

Профилактика ГЦК.

В связи с тем, что основная причина развития ГЦК — это хронические гепатиты В и С, являющиеся одними из распространенных заболеваний, в клиническую практику активно внедрились программы вакцинирования против вирусов данных заболеваний, что привело к повсеместному снижению уровня заболеваемости. К 2012 году вакцинация проводится в 158 странах мира, где отмечается тенденция к снижению уровня заболеваемости HВV-ассоциированной ГЦК.

В ходе данной программы в странах Западной Европы и Азии с 1990 по 2006 годы встречаемость хронического гепатита В снизилась на 78% [4].

Диагностика

По данным Американской ассоциации исследований печени при дифференцировке одного очага размером >1 см с наличием избыточной артериальной васкуляризации и феноменов венозного вымывания контраста при гистологическом исследовании ставится диагноз ГЦК. Такие пациенты требуют постоянного УЗИ-контроля печени в течение последующих 3 месяцев. При увеличении опухолевого образования обращаются к хирургическим методам [6].

Если очаг имеет меньшие размеры или не обнаруживается в биоптате, применяется магнитно-резонансная томография (МРТ) данной области или 4-фазная мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) [1].

Однако следует учитывать, что рентгенологическое исследование у пациентов без цирроза или гепатита печени может быть ошибочным, и в данном случае необходимо проведение микроскопии биопсии опухоли для подтверждения диагноза.

По международным рекомендациям определение опухолевых маркеров при данной патологии нецелесообразно для уточнения диагноза ГЦК. Часто определяемый α-фетопротеин (АФП) не является достоверным методом, так как имеет низкую чувствительность и специфичность к ГЦК (39–64% и 76–91%) [8].

При результатах АФП 100 нг/мл регистрируют высокую вероятность развития ГЦК, что необходимо подтвердить рентгенологическими исследованиями.

Выводы

Таким образом, гептоцеллюлярная карцинома является полиэтилогичным заболеванием. Изучение патогенеза канцерогенеза помогает внедрить новые методы диагностики и лечения данного заболевания, однако он еще малоизучен. Данная проблема до сих пор остается актуальной, изучающейся во многих странах мира.

Библиографическая ссылка

Эргашева У.П. ЭТИОЛОГИЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ // Международный студенческий научный вестник. – 2018. – № 4-2. ;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=18528 (дата обращения: 13.12.2021).

Статьи

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК. СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ

Т.Я.Чернобровкина, Я.Д.Янковская

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова», кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии лечебного факультета, г. Москва

Частота гепатоцелюлярной карциномы (ГЦК)  достигает 95% среди всех первичных злокачественных новообразований печени [3].

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из наиболее распространенных форм рака, занимая 5-е место по распространенности, 3-е – по числу летальных исходов среди злокачественных новообразований печени и 1-е место среди причин смерти у больных циррозом печени (ЦП), что требует разработки  мер ее ранней профилактики и лечения. В России ежегодно регистрируется порядка 6000 пациентов с диагнозом ГЦК [1, 2].

Во все мире HBV- инфекция по-прежнему является ведущим причинным  фактором развития ГЦК, и на ее долю приходится 50-55%  случаев из 75-80% всех вирусных гепатотропных инфекций [5, 18].

Основными факторами риска развития ГЦК при HBV-инфекции считают  –  цирроз печени (ЦП), мужской пол, возраст старше 50 лет, уровень HBV DNA > 104 копий/мл, положительный  HBeAg в сыворотке крови, генотип С HBV, мутации в области core promoter, повышеннyю активность  АЛТ в крови. Механизмы гепатоканцерогенеза при HBV-инфекции в настоящее время активно изучаются.

Известно, что естественный репликативный цикл HBV проходит через интеграцию вирусного генома в хромосомную ДНК хозяина, вызывая точечные мутации, транслокации и делеции в различных участках внедрения вирусной ДНК. Однако молекулярный механизм злокачественной трансформации при HBV остается неясным.

Также отмечено, что HBsAg оказывает ингибирующее действие на функцию антионкогена p53, который  участвует в супрессии клеточного деления [18]. Хроническое течение HBV-инфекции приводит к прогрессирующему воспалению печени, развитию фиброза, ЦП и, в конечном итоге, ГЦК.

Вторым по частоте во всем мире и первым в странах Западной Европы, США и Японии этиологическим фактором ГЦК является HCV-инфекция.

Естественная эволюция заболевания при отсутствии или слабо-выраженном фиброзе подразумевает формирование ЦП у 1/3 больных в течение 10-20 лет, в то время как развитие ЦП при наличии выраженного фиброза печени наблюдается у большинства больных в течение 5-10 лет [28].

ГЦК при HCV-инфекции в подавляющем большинстве наблюдений формируется на фоне ЦП с частотой 1-4% в год, а за 5 лет наблюдения 13% больных с ЦП класс A по Чайлду-Пью демонстрируют формирование первичного рака печени [9].

Описаны вероятные механизмы злокачественной трансформации на фоне HCV-инфекции: взаимодействие core-протеина вируса гепатита С с геномом клетки (клетками H-ras p53) и повреждение генома в реакциях перекисного окисления. Ядерный белок HCV может вмешиваться в процессы передачи сигнала, регуляции роста и апоптоз.

Высокая экспрессия ядерного белка приводит к возникновению ГЦК даже в отсутствие некроза и воспалительной реакции в печени. Ядерный белок снижает экспрессию антионкогена p53, подавляя апоптоз и способствуя, таким образом, клеточному росту. Наиболее часто ГЦК развивается при 1b-генотипе HCV.

Больные с этим генотипом вируса также плохо отвечают на противовирусную терапию интерфероном. Доказано, что NS5A белок 1b-генотипа  может блокировать интерферонзависимую протеинкиназу, которая, в свою очередь, запускает противовирусный ответ и является супрессором опухоли [3].

Факторами риска развития ГЦК при HCV-инфекции считаются мужской пол, возраст пациента старше 50 лет, высокая гистологическая активность, выраженный фиброз.

По данным литературы зарубежных исследователей, HBV-инфекция способствует развитию ГЦК как посредством повторяющихся циклов воспаления, сопровождающихся гибелью клеток (гепатоцитов)  и регенерацией (непрямой путь), так и путем интеграции HBV в геном инфицированной клетки (прямой путь).

В свою очередь, в отличие от HBV-инфекции, HCV-инфекция способствует развитию ГЦК только непрямым путем. В результате у пациентов с HCV-инфекцией ГЦК почти всегда диагностируется на фоне ЦП, в то время как у 30% больных HBV-инфекцией ГЦК может возникнуть на фоне цирротически неизмененной печеночной ткани [7].

Помимо различий в механизмах канцерогенеза ГЦК, вызванной хронической HBV- или HCV-инфекцией, существуют также некоторые особенности, связанные с клиническими характеристиками данной злокачественной опухоли.

Так, доля мужчин, заболевших ГЦК на фоне HBV-инфекции, выше, чем соответствующая доля мужчин среди больных ГЦК, сформировавшейся на фоне HCV-инфекции [26]. Кроме того, многочисленные исследования показали, что ГЦК развивается в среднем на 10 лет раньше у лиц, инфицированных HBV, чем у лиц, инфицированных HCV.

Данные различия, возможно, объясняются фактом более раннего инфицирования вирусом гепатита В, чем вирусом гепатита С, которое осуществляется преимущественно вертикальным путем [13, 26]. Кроме того, размер первичного рака печени, характеристики его роста также имеют ряд отличий между пациентами с ГЦК, вызванной HBV- или HCV-инфекцией.

В большинстве случаев у лиц с ГЦК, возникшей на фоне хронического гепатита С, опухоли солитарные, небольших размеров, с наличием капсулы, в то время как опухоли, развившиеся у больных хроническим гепатитом В, мультинодулярные и часто имеют инфильтративный рост [15, 24].

Клинические проявления ГЦК варьируют от бессимптомного течения до выраженной картины печеночной недостаточности.

Обычно опухоли малого размера (до 2 см) протекают без клинических симптомов, а при опухоли больше 2см больные жалуются на длительную слабость, снижение аппетита, снижение веса, субфебрилитет, дискомфорт и тяжесть в верхних отделах живота. ГЦК также может проявляться увеличением печени, анемией, повышением активности печеночных ферментов.

У пациентов с  диагностированным циррозом печени (желтуха, пальмарная эритема, телеангиоэктазии, гинекомастия, асцит, варикозное расширение вен) развитие ГЦК может быть заподозрено по внезапному усилению признаков печеночной недостаточности.

В клинической практике стандартной считается Барселонская классификация ГЦК, одобренная Американской и Европейской ассоциациями по изучению болезней печени.

В этой классификации выделяют 5 стадий ГЦК: 0 — самая ранняя (рак in situ), А стадия – ранняя (1-3 очага менее 3 см), В стадия – промежуточная (более 3 очагов), С стадия – поздняя (опухоль распространяется за пределы печени, инвазия воротной вены) и Д – терминальная, каждой из которой соответствует определенная тактика лечения.

На самой ранней стадии 5-летняя выживаемость после резекции печени составляет 90% с очень низкой частотой рецидивов (8%  в течение 3-х лет). На ранней стадии ГЦК при верном отборе больных 5-летняя выживаемость после резекции, трансплантации печени и чрескожной деструкции равна 50-70%. Выживаемость больных с промежуточной стадией ГЦК составляет 16-20 месяцев.

На поздней стадии ГЦК медиана выживаемости равна 6 месяцам и зависит от класса печеночной недостаточности по Чайлду-Пью. У больных с циррозом печени и ГЦК лечебная тактика  определяется согласно классификации тяжести поражения печени по Чайлду-Пью.

Для ранней диагностики ГЦК у пациентов с высоким риском развития первичного рака печени (больные хроническим гепатитом В или С и циррозом печени вне зависимости от этиологии) рекомендуется измерение сывороточного уровня альфа-фетопротеина (серологический скрининг, АФП) с применением ультразвукового исследования органов брюшной полости 1 раз в полгода.

Подтверждением эффективности проведения такого скрининга могут служить данные ряда исследований [1, 3].

Так, в рандомизированном контролируемом испытании, осуществленном в Китае и включающем лиц с HBV-инфекцией, вероятность выживаемости больных, подвергшихся скринингу, составила 46,4%, в то время как вероятность выживаемости контрольной группы, не подвергшейся скринингу, составила 0% [2].

 АПФ был открыт в 1956 г. Bergstrand и Czar. АПФ представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 70 кDa, синтезируемый в эндодермальных клетках желточного мешка в ходе раннего развития плода, а затем – в эмбриональных гепатоцитах [18].

Первые сведения о пригодности АПФ в качестве диагностического маркера ГЦК были получены в 1961 г. Г. И. Абелевым [2]. Патологическое повышение уровня данного маркера наблюдается во время регенерации печени или при гепатоканцерогенезе.

Обширные данные свидетельствуют о том, что повышение уровня сывороточного АПФ сопутствует различным заболеваниям печени (вирусным гепатитам, циррозу печени, опухолям печени, а также метастазам).

Однако у 40-50% больных не отмечается повышения уровня АПФ (норма 400 нг/мл). Уровень АПФ больше 400 нг/мл считается диагностическим положительным критерием ГЦК и является также отрицательным прогностическим признаком, коррелируя со стадией заболевания [6]. Чувствительность и специфичность метода при уровне АФП более 100 нг/мл составляют 21% и 93% соответственно.

В этой связи УЗИ является более чувствительным и специфичным методом, показатели составляют соответственно 78% (чувствительность) и 93% (специфичность) [28]. В настоящее время используются компьютерная томография и магнитно-резонанская томография с контрастированием, диагностическая ценность которых зависит от размеров очагов.

Так, например, если опухоль больше 2 см в диаметре, точность МРТ превышает 90%, если же опухоль меньше 2 см, этот показатель падает до 33%. Из этого следует необходимость разработки новых направлений в лабораторной диагностике ГЦК.

Одним из новых маркеров является дес-гамма-карбоксипротромбин (ДКП), повышение уровня которого наблюдается у 67% больных ГЦК, причем только у 8% больных с малыми размерами опухолей (

Диагностика и лечение внутрипеченочного холангиоцеллюлярного рака

Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) развивается из холангиоцитов, выстилающих желчные протоки [3, 27]. ХЦР является второй по распространенности первичной злокачественной опухолью печени после гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [2, 15, 25 ,29].

В зависимости от локализации опухолевого поражения ХЦР классифицируется как внутрипеченочный и внепеченочный, в последнем выделяют опухоли проксимальных желчных протоков (воротная, или опухоль Клатскина) и дистальных желчных протоков [3]. Заболеваемость внутрипеченочным ХЦР составляет 0,85 на 100 000.

Заболевание в большинстве случаев возникает после 50 лет, мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины.

Факторами риска могут быть первичный склерозирующий холангит, кисты холедоха, паразитарные инфекции (Opisthorchis viverrini or sinensis), воспалительные заболевания кишечника, гепатотоксические препараты и токсины, билиарные циррозы, холелитиаз, аденома и папилломатоз желчных протоков, алкогольная болезнь печени, сахарный диабет, тиреотоксикоз, хронический панкреатит, ожирение, неалкогольные заболевания печени, гепатиты B и С, курение [17, 19, 21, 23].

В патогенезе нарушения клеточной пролиферации при ХЦР играют роль следующие молекулярные факторы: рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor (EGFR)), RAS/митоген-активированная протеинкиназа (RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK)), интерлейкин-6 (IL-6) и рекомбинантный белок человека met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor, MET). В процессе развития ХЦР важную роль играют генетические механизмы, вызывающие безграничную репликационную активность (активация теломеразы обратной транскриптазы (telomerase reverse transcriptase (TERT)), уклонение от апоптоза (циклооксигеназа-2 (COX-2), белки BCL-2), неоангиогенез (сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и ангиопоэтин-2), инвазию и метастазирование (гиперэкспрессия матричных металлопротеиназ и подавление белка E-cadherin) [23].

По макроскопическим характеристикам различают узловую, перипротоковую инфильтративную, внутрипротоковую и смешанную узловую с перипротоковой инфильтрацией формы (Рис. 1). Узловая форма характеризуется образованием узла, хорошо отграниченного от окружающей паренхимы, чаще всего при этой форме ХЦР возникают внутрипеченочные метастазы.

Перипротоковая инфильтративная ХЦК растет в паренхиме печени по ходу портальных триад, часто метастазирует  в лимфатические узлы ворот печени. Внутрипротоковая инфильтративная форма имеет хороший прогноз, однако встречается редко.

Узловую с перипротоковой инфильтрацией (смешанный тип роста) относят к агрессивным формам ХЦК, сопровождающуюся низкой продолжительностью жизни, эта форма редко встречается в Европе [29].

Специфических симптомов при внутрипеченочной холангиокарциноме нет. В большинстве случаев клинические проявления отмечаются при запущенных стадиях опухоли, когда в процесс вовлекаются желчные протоки, при этом появляются боли в правом подреберье, кожный зуд, желтуха, а также общая симптоматика (общая слабость, снижение веса, ухудшение аппетита) [29].

К симптомам внутрипеченочного ХЦР, выявляемым при КТ и УЗИ, можно отнести расширение периферических желчных протоков, а также слабое накопление стромой опухоли контрастного препарата в отсроченную фазу. Специфических серологических маркеров ХЦР в настоящее время не существует.

Диагноз устанавливается на основании исключения ГЦР и метастатических опухолей (анамнез, данные лучевых методов обследования). В серологической диагностике на вероятный диагноз ХЦР указывает повышение СЕА и СА 19-9. Окончательной является гистологическая диагностика, как правило, с применением иммуногистохимии (ИГХ).

Основная панель ИГХ-маркеров включает CK7, CK20, CDX-2, TTF-1, ER, PR, BRST-2 и PSA, которая позволяет исключить метастазы первичного рака толстой кишки, легких, молочных желез и простаты. Внутрипеченочный ХЦР проявляет наиболее сильное окрашивание на CK7 и СK19, отрицателен или слабо положителен на CK20 и практически всегда отрицателен на другие маркеры [20].

Определение уровня CA 19-9 может помочь в диагностике ХЦР, однако чувствительность и специфичность метода составляют 62% и 63%, соответственно. Повышенный уровень CA 19-9 также выявляется у пациентов с доброкачественными заболеваниями, такими как бактериальный холангит или холедохолитиаз.

Тем не менее, очень высокие уровни CA 19-9 (более 1000 Ед/мл) в ряде исследований связаны с метастазами ХЦР. Таким образом, этот анализ может быть использован при определении стадии заболевания [19].

Лечебная тактика зависит от стадии заболевания по TNM. Стадирование ХЦР основано на таких прогностических характеристиках, как количество узлов, наличие сосудистой инвазии, прорастание опухоли за пределы печени и вовлечение желчных протоков NCCN Guidelines (Version2.2016) (Табл. 1–5).

• Таблица 1. Количество узлов (T)
• Таблица 2. Региональные лимфатические узлы (N)
• Таблица 3. Отдаленные метастазы (M)
• Таблица 4. Распределение ХЦР по стадиям
• Таблица 5. Степень дифференцировки (G)

Оперативное лечение

Стандарты ведения пациентов с внутрипеченочным ХЦР со степенью доказательности 2A также отражены  в NCCNGuidelines (Version2. 2016). Резекция печени показана при резектабельных формах [5, 9]. При малом объеме остатка печени или ее функциональной недостаточности проводится портоэмболизация [18, 28].

Обширные резекции печени желательно выполнять при снижении уровня билирубина ниже 34 мкмоль/л (< 2 mg/dL), в связи с этим при желтухе выше 34 мкмоль/л необходима ЧЧХС. Портоэмболизация показана при объеме расчетного остатка печени менее 40% от объема функционирующей паренхимы печени.

Для больных с дисфункцией печени портоэмболизация показана при объеме менее 60% от общего объема печени. У больных с желтухой портоэмболизация целесообразна при снижении уровня билирубина ниже 85 мкмоль/л (< 5 mg/dL).

Резекция выполняется после снижения уровня билирубина ниже 34 мкмоль/л [10, 11, 14].

Лимфодиссекция

Существуют работы, указывающие на отсутствие влияния лимфодиссекции на выживаемость [22]. При множественных метастазах в лимфоузлы выполнение обширной резекции представляется малообоснованным в виду плохих отдаленных результатов.

В этой ситуации при опухолях, выходящих на поверхность печени можно рассматривать вопрос о криодеструкции. При легко удаляемых лимфатических узлах возможно выполнение циторедуктивной резекции печени с лимфаденэктомией в объеме D2 [8].

Наблюдение

Пациентам, перенесшим резекцию печени в объеме R0 (чистый край резекции и отсутствие метастазов в региональные лимфоузлы), выполняются контрольные исследования каждые шесть месяцев в течение трех лет для выявления рецидива.

Возможно также включение данных пациентов в клинические исследования по адъюватной химиотерапии [16].

Если резекция выполнена в объеме R1 или R2, а также оставлены пораженные лимфатические узлы, показана системная химиотерапия (5-фторурацил или гемацитабин).

Локорегиональная терапия

В настоящее время не существует достаточного международного опыта, который бы позволил дать взвешенную оценку эффективности локорегиональной терапии: абляционных технологий, трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) или трансартериальной радиоэмболизации, тем не менее, эти методики используются для лечения больных внутрипеченочным ХЦР [1, 4]. Солитарные очаги небольших размеров редко встречаются среди больных с внутрипеченочным ХЦР, тем не менее, выполнение РЧА показано, если может быть достигнута полная деструкция (как правило, при очагах < 3 см) в отсутствие диссеминации опухоли [6, 7]. РЧА также может обсуждаться у больных с рецидивом заболевания или резидуальными опухолями  с  четырехлетней выживаемостью, достигающей 21% [13]. Локальный контроль нерезектабельной опухоли может быть достигнут посредством ТАХЭ у 76% больных, результаты которой могут быть улучшены посредством системной химиотерапии (12). В последние годы появились сообщения об использовании криоабляции при нерезектабельных ХЦР [29].

Системная химиотерапия

Для пациентов с местно распространенным нерезектабельным ХЦР или при наличии отдаленных метастазов показана системная химиотерапия гемацитабином (ГЦ) + цисплатин (ЦП) в качестве первой линии. Лучшие результаты терапии ГЦ + ЦП были продемонстрированы по сравнению с лечением только ГЦ, а также 5-фторурацилом по сравнению с только симптоматической терапией [24, 26].

Ведение пациента после выписки из стационара

Диспансерное наблюдение после радикальной операции заключается в УЗИ брюшной полости каждые три месяца после операции, СКТ или МРТ один раз в шесть месяцев первые три года. При III  и  IV стадиях заболевания обязательна адьювантная химиотерапия.

1. Прогноз
2. Пятилетняя продолжительность жизни после R0 резекций варьирует от  20 до 40%, при нерезектабельных ХЦР – не превышает одного года.
3. Резюме

К настоящему времени проведено большое число исследований в различных направлениях, касающихся изучения этиологии и патогенеза центрального холангиоцеллюлярного рака, факторов прогноза, а также комбинированной терапии, однако до сих пор не получено удовлетворительных отдаленных результатов. Ранняя диагностика опухоли в группах высокого риска, своевременное хирургическое лечение с последующей адьювантной терапией, появление эффективных таргетных препаратов, а также индивидуальные протоколы ведения пациентов с ХЦР позволят улучшить результаты лечения.

Литература Ahmadzadehfar H., Biersack H. J., Ezziddin S. Radioembolization of liver tumors with yttrium-90 microspheres. // Semin. Nucl. Med. — 2010. — Vol. 40. p. 105–121. Ariizumi Sh., Kotera Yo., Katagiri S., Nakano M., et al. Long-term Survival of Patients with Cholangiolocellular Carcinoma After Curative Hepatectomy. Annals of Surgical Oncology, 2014; 21.

p. 451–458. Blechacz B., Komuta M., Roskams T., Gores G.J. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2011; 8 (9). p. 512–522. Burger I., Hong K., Schulick R., et al. Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single institution. // J Vasc Interv Radiol.

 — 2005. — Vol. 16. № 3. p. 353–61. Carpizo, D. R. & D’Angelica, M. Management and extent of resection for intrahepatic cholangiocarcinoma. // Surg. Oncol. Clin. N. Am. — 2009. — Vol. 18. p. 289–305. Carrafiello G., Laganà D., Cotta E., et al. Radiofrequency ablation of intrahepatic cholangiocarcinoma: preliminary experience. //Cardiovasc Intervent Radiol. — 2010. — Vol.

33. № 4. p. 835–839. Chiou Y.Y., Hwang J.I., Chou Y.H., et al. Percutaneous ultrasound-guided radiofrequency ablation of intrahepatic cholangiocarcinoma. // Kaohsiung J Med Sci. — 2005. — Vol. 21. № 7. p. 304–309. Chzhao A.v. , Ionkin D.A., Zhavoronkova O.I., Vetsheva N.N., Shurakova A.B., Bugaev S.A., Kungurtsev C.v.

Cryoablationin patients with unresectable liver and pancreatic tumors. Abstructs of the World Congress of the IHPB. Seul. Korea. 22–27 march 2014. PPL р. 24–074. Giuliante, F. et al. Liver resection for intrahepatic cholangiocarcinoma. // Tumori. — 2005. — Vol. 91. p. 487–492. Hemming AW, Reed AI, Howard RJ, Fujita S, Hochwald SN, Caridi JG, Hawkins IF, Vauthey JN.

Preoperative portal vein embolization for extended hepatectomy. Ann Surg 2003; 237: 686–691; discussion 691–693. Imamura H, Shimada R, Kubota M, Matsuyama Y, Nakayama A, Miyagawa S, Makuuchi M, Kawasaki S. Preoperative portal vein embolization: an audit of 84 patients. Hepatology 1999; 29. р. 1099–1105. Kiefer M. V., Albert M., McNally M., et al.

Chemoembolization of intrahepatic cholangiocarcinoma with cisplatinum, doxorubicin, mitomycin C, ethiodol, and polyvinyl alcohol: a 2-center study. // Cancer. — 2011. — Vol. 117. № 7. p. 1498–1505. Kim J. H., Won H. J., Shin Y. M., et al. Radiofrequency ablation for recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma after curative resection. // Eur J Radiol. — 2011. — Vol. 80.

№ 3. p. 221–225. Kubota K, Makuuchi M, Kusaka K, Kobayashi T, Miki K, Hasegawa K, Harihara Y, Takayama T. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision-making in resectional surgery for hepatic tumors. Hepatology 1997; 26. р. 1176–1181. Mavros M. N., Economopoulos K. P., Alexiou v. G., Pawlik T. M.

Treatment and Prognosis for Patients with Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Surg. 2014; 149 (6). p. 565–574. Murakami Y., Uemura K., Sudo T., et al. Prognostic factors after surgical resection for intrahepatic, hilar, and distal cholangiocarcinoma.// Ann Surg Oncol. — 2011. — Vol. 18. № 3. p. 651–658. Patel T.

New insights into the molecular pathogenesis of intrahepatic cholangiocarcinoma, Journal of Gastroenterology, 2014, vol. 49, № 2. p. 165–172. Poultsides G. A., Zhu A. X., Choti M. A., Pawlik T. M. Intrahepatic cholangiocarcinoma. // Surg. Clin. North Am. — Vol. 90. p. 817–837. Rizvi S., Gores G. J. Pathogenesis, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma.

Gastroenterology. 2013; 145 (6). p. 1215–1229. Rullier A., Le Bail B., Fawaz R., et al. Cytokeratin 7 and 20 expression in cholangiocarcinomas varies along the biliary tract but still differs from that in colorectal carcinoma metastasis. // Am J Surg Pathol. — 2000. — Vol. 24. № 6. p. 870–876. Shaib Y., El-Serag H. B. The epidemiology of cholangiocarcinoma.

Seminars in Liver Disease. 2004; 24. p.115–125. Shimada M, Yamashita Y, Aishima S, Shirabe K, Takenaka K, Sugimachi K. Value of lymph node dissection during resection of intrahepatic cholangiocarcinoma. Br J Surg 2001; 88: р. 1463–1466. Sia D., Tovar v. , Moeini A., Llovet J. M. Intrahepatic cholangiocarcinoma: pathogenesis and rationale for molecular therapies.

Oncogene, 2013; 32 (41). р. 4861–70. Valle J., Wasan H., Palmer D. H., et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. // N Engl J Med. — 2010. — Vol. 362. № 14. p. 1273–1281. Vilana R., Forner A., Bianchi L., García-Criado A.,et al.

Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma in cirrhosis patients may display a vascular pattern similar to hepatocellular carcinoma on contrast-enhanced ultrasound. Hepatology. 2010 Jun; 51(6). p. 2020–29. Weigt J, Malfertheiner P. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. — 2010. — Vol. 4. № 4. p.

395–397. Witjes C. D., Karim-Kos H. E., Visser O., de Vries E., et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma in a low endemic area: rising incidence and improved survival. HPB (Oxford). 2012; 14 (11). p. 777–781. Yokoyama, Y. et al. Value of indocyanine green clearance of the future liver remnant in predicting outcome after resection for biliary cancer. // Br. J. Surg. — 2010.

— Vol. 97. p. 1260–1268. Чжао А. В., Кармазановский Г. Г., Икрамов Р. З. Злокачественные поражения желчных протоков. //Абдоминальная хирургия: Национальное руководство: краткое издание под ред. И. И. Затевахина, А. И. Кириенко, В. А. Кубышкина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. Глава 35. с. 590- 601.