Миелобластный лейкоз – причины, симптомы, лечение и прогноз

Заболеваемость

В Европе заболеваемость взрослых острыми миелобластными лейкозами (ОМЛ) составляет 5-8/100 тыс. случаев и миелодисплатическими синдромами (МДС) 4-5 случаев на 100 тыс. в год.

В возрастной группе старше 60 лет заболеваемость ОМЛ и МДС существенно возрастает, составляя уже 40-60 вновь диагностированных случаев МДС на 100 тыс. населения в год.

Смертность от ОМЛ составляет 4-6 случаев на 100 тыс. ежегодно.

Диагноз

Диагноз ОМЛ и МДС базируется на основании исследования образцов периферической крови (ПК) и костного мозга (КМ). Анализ должен включать морфологическое, цитохимическое, иммунофенотипическое (более важное для ОМЛ, чем для МДС), цитогенетическое и молекулярное исследования.

Исторически подразделяемые на варианты в соответствии с описательной Франко-Американо- Британской (FAB) классификацией ОМС и МДС, в настоящее время классифицируется на основании критериев, приведенных в классификации ВОЗ, впервые изданной в 2001 году и переработанной в 2008.

Современный единый диагностический алгоритм, разработанный для ОМЛ и МДС, помимо морфологии включает данные генетики, иммунофенотипа и клиническую информацию, необходимые для выделения подтипов с разным клиническим течением.

Термин «миелоидный» в классификации ВОЗ относится ко всем клеткам, принадлежащим к гранулоцитарному, гранулоцитарно/ макрофагальному и эритроидному росткам.

Разделение на ОМЛ и МДС осуществляется в соответствии с процентом бластных клеток: процент, превышающий 20% в ПК или КМ, будет свидетельствовать в пользу диагноза ОМЛ, появившегося либо de novo, либо вследствие прогрессии предсуществовавшего МДС.

Бластные клетки считаются таковыми в соответствии с критериями, недавно приведенными Международной Рабочей Группы по морфологии МДС (Working Group on Morphology of MDS). В отличие от ОМЛ МДС может представлять собой диагностическую сложность, особенно в случаях с нормальным процентом бластных клеток и неоднозначной морфологической картиной.

К “минимальным” диагностическим критериям МДС относятся наличие соответствующих клинических симптомов, отчетливая дисплазия .

10% клеток миелоидного ростка в КМ, при этом должно быть исключено воздействие агентов провоцирующих вторичную дисплазию.

При отсутствии четких морфологических признаков дисплазии, диагноз МДС может быть установлен только на основании обнаружения одной из характерных цитогенетических аномалий.

Диагноз МДС не может быть установлен на основании исследования иммунофенотипа методом проточной цитофлоуриметрии, при отсутствии характерных морфологических или цитогенетических признаков. В некоторых случаях рекомендуется наблюдение с регулярным повторяющимся исследованием морфологии и кариотипа в течении как минимум нескольких месяцев.

Пациенты потенциально подходящие для проведения аллогенной трансплантации (АллоТСК) и их родственники первого порядка (при наличии) должны быть HLA типированы уже во время постановки диагноза.

В случаях ОМЛ высокого риска (при наличии неблагоприятных аномалий кариотипа), всегда подразумевается АллоТСК, как метод лечения, поэтому поиск совместимых неродственных доноров должен быть начат как можно раньше.

Факторы риска и прогноза

Возраст, исходное количество лейкоцитов и наличие сопутствующей патологии являются важными факторами риска при ОМЛ, в то время как прогноз зависит главным образом от принадлежности болезни к определенному подтипу.

Морфологические характеристики сохраняют свое значение для классификации МДС и выделения таких категорий как рефрактерная анемия с или без наличия кольцевидных сидеробластов или рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией. Вторичный по отношению к МДС ОМЛ, обладает наихудшим прогнозом.

Лечение

При любой возможности, лечение лейкозов должно проводиться в рамках протоколов клинических исследований, в центрах с достаточным опытом соответствующего лечения, при наличии мультидисциплинарной структуры и достаточном количестве случаев.

Во всех случаях ОМЛ основной целью терапии служит излечение, в то время как при МДС такая задача, к сожалению, является невыполнимой.

Единственным методом излечения при МДС может быть АллоТСК, в то время как при ОМЛ достаточное количество пациентов может быть излечено без применения АллоТСК.

Интенсивная терапия пациентов с ОМЛ и некоторых пациентов с МДС, подходящих для активного лечения, подразделяется на фазу индукции, консолидации и поддерживающего лечения (редко). Потенциальные кандидаты для АллоТСК должны быть определены как можно раньше ― на этапе диагноза или индукционной терапии.

Терапия может быть начата только после (если это представляется возможным) накопления достаточного количества диагностического материала. Пациентам с высокими цифрами лейкоцитоза перед началом лечения в качестве экстренной меры может быть проведен лейкоферез.

Терапия индукции включает комбинацию антрациклинов и цитозина арабинозида, «3+7» представляет собой наиболее часто применяемый режим.

Терапия индукции ОПЛ включает производное ретиноевой кислоты (all-trans retinoic acid, ATRA), являющееся стимулятором клеточной дифференцировки в комбинации с антрациклинами, при этом роль цитазаина-арабинозина до конца не ясна и необходимость его включения в схему остается спорным вопросом. Пациентам с ОПЛ должен обязательно проводиться мониторинг коагулограммы с целью своевременного выявления лейкоз- ассоциированной коагулопатии.

Применение колониестимулирующих гемопоэтических факторов во время проведения терапии индукции и их роль в сенсибилизации лейкозных клеток к химиотерапии требует уточнения. Терапия консолидации проводится после констатации клинико-гематологической ремиссии. Единый оптимальный режим терапии консолидации к настоящему моменту еще не утвержден.

Пациентам, которым проведение АллоТСК не представляется возможным, рекомендуется проведение терапии консолидации высокими дозами цитарабина.

В группе хорошего прогноза, где риск рецидива не превышает 35%, проведение АллоТСК в первой ремиссии не является оправданным, поскольку показатели токсичности и смертности, ассоциированные с трансплантацией, превышают показатели эффективности метода для этих пациентов.

Пациенты с ОМЛ, относящиеся к группе промежуточного и плохого прогноза, также как и МДС плохого прогноза, при наличии HLA- совместимых сиблингов при отсутствии противопоказаний являются кандидатами для проведения АллоТСК. При отсутствии совместимых сиблингов должен быть активирован поиск HLA- совместимого неродственного донора в международном регистре.

Острый миелобластный лейкоз

Острым миелобластным лейкозом (наиболее часто используемая аббревиатура — ОМЛ) называют злокачественную патологию крови и костного мозга, характеризующуюся бесконтрольным продуцированием незрелых (бластных) миелоцитарных клеток — эритроцитов, гранулоцитов, нейтрофильных лейкоцитов, тромбоцитов.

Заболевание диагностируется в случаях, когда в миелограмме обнаруживается свыше 20% незрелых клеток. Его характерной особенностью является быстрое течение: в течение нескольких месяцев незрелые клетки начинают преобладать в составе крови, из-за чего она перестаёт выполнять свои основные функции.

Состояние больного резко ухудшается, и при отсутствии лечения прогноз крайне неблагоприятен.

Виды

Онкогематологи различают несколько десятков разновидностей острого миелоидного лейкоза, которые группируются по сходным признакам:

• с типичными генетическими мутациями;
• с дисплазией, обусловившей изменение клеток;
• возникшие в результате лечения других заболеваний;
• с разрастанием миелоидного ростка на фоне синдрома Дауна;
• миелоидные саркомы;
• дендритноклеточные плазмацитоидные опухоли.

В зависимости от формы заболевания врач выбирает тактику лечения, так как продолжительность ремиссий и общий прогноз для разных видов имеют серьёзные отличия.

Симптомы

В начальной стадии острого миелобластного лейкоза симптомы практически отсутствуют, с развитием болезни у пациента развиваются:

• бледность кожи и другие признаки анемии;
• кровотечения из носа и дёсен, многочисленные кровоподтёки на коже;
• повышенная температура в пределах 37-38 градусов (субфебрильная);
• обильное выделение пота по ночам;
• сыпь на коже в виде мелких красноватых пятнышек;
• одышка даже после небольших нагрузок;
• постоянные боли в костях и суставах;
• частые простудные и другие инфекции;
• увеличенные лимфоузлы;
• резкое снижение веса без видимых причин.

Причины и факторы риска

В настоящее время неизвестно, какие именно воздействия побуждают ростки крови к злокачественным мутациям, однако онкологи хорошо изучили факторы, способствующие развитию острого миелобластного лейкоза.

• Воздействие канцерогенов. Некоторые химические соединения могут побуждать клетки к изменению. Это ряд продуктов, образующихся во время курения табака и неполного окисления жиров, многие виды промышленных выбросов, некоторые лекарственные препараты и т. д.
• Излучение. Рентгеновские лучи и другие радиоактивные, ионизирующие излучения изменяют наследственный аппарат живых клеток.
• Генетический фактор. Риск заболевания повышается в несколько раз для людей, у которых близкие родственники болели лейкозом.
• Заболевания. Некоторые болезни увеличивают вероятность рака крови. Это синдром Дауна, врождённая анемия и тромбоцитопения, нейрофиброматоз и т. д.

Диагностика

Лабораторные анализы крови и образцов костного мозга являются основными способами диагностики острого миелобластного лейкоза. Это:

• общий анализ периферической крови;
• миелограмма;
• цитохимический анализ незрелых клеток;
• иммунофенотипирование;
• цитогенетический анализ;
• молекулярно-генетический анализ;
• HLA-типирование;
• биохимический анализ крови;
• проба Реберга;
• коагулограмма.

Кроме того, пациенту назначают инструментальные исследования внутренних органов для оценки их состояния: УЗИ брюшной полости, ЭКГ, рентген грудной клетки. Впоследствии могут быть назначены другие анализы и исследования.

Лечение

Основным методом лечения острого миелобластного лейкоза является химиотерапия, которая проводится в два этапа:

• индукция — снижение количества незрелых клеток для достижения ремиссии;
• консолидация — максимальное продление ремиссии, предотвращение рецидивов, устранение остаточных явлений.

Интенсивная терапия, применяемая на этапе индукции, позволяет достигнуть ремиссии примерно в 70% клинических случаев. Но заканчивать на этом лечение категорически не следует, так как без программы консолидации у пациентов практически всегда спустя некоторое время наступает рецидив.

Консолидационный этап, в зависимости от состояния больного, включает до пяти курсов химиотерапии. Если риск рецидива достаточно высок, проводится пересадка костного мозга и/или стволовых клеток кроветворения. Лучшими донорами считаются родные братья и сёстры, особенно однояйцевые близнецы.

Кроме того, пациентам часто назначают введение эритроцитарной массы, трансфузионную терапию (переливания крови и её препаратов). Тактика лечения обычно выбирается в соответствии с возрастом пациента. Ремиссия считается достигнутой, если количество миелобластных клеток в костном мозге удаётся снизить до 20% и менее.

Прогнозы

При остром миелоидном лейкозе прогноз жизни зависит от возраста больного — после 60 лет шансы на выздоровление составляют 20-25%, тогда как у более молодых пациентов они достигают 70, а в некоторых клиниках и 90%. Ухудшают перспективы выздоровления генетические заболевания (болезнь Дауна и др.). В случае, если рак крови носит вторичный характер, возможно только паллиативное лечение.

Профилактика

Специфических способов предупреждения острого миелоцитарного лейкоза не существует. Чтобы вовремя начать лечение, необходимо регулярно проходить профилактические обследования, сдавать анализы. Пациентам, завершившим курс лечения, не рекомендуется менять климатическую зону постоянного проживания. Кроме того, им следует отказаться от физиотерапевтических процедур.

Реабилитация

Химиотерапия и особенно пересадка костного мозга создают огромную нагрузку на организм, поэтому пациент должен строго соблюдать все клинические рекомендации при остром миелобластном лейкозе, чтобы достигнуть выздоровления.

Они включают процедуры выведения токсинов из крови, строгое соблюдение правил антисептики, меры по повышению иммунитета и восстановлению микрофлоры кишечника.

Большое значение придаётся антистрессовой терапии и профилактике депрессии, улучшению качества сна.

Диагностика и лечение острого миелобластного лейкоза в Москве

Клиника Института ядерной медицины проводит диагностические исследования для выявления острого миелобластного лейкоза.

В случае подтверждения диагноза вы можете пройти лечение у квалифицированных онкогематологов, врачей высшей категории.

Регулярное участие в международных конференциях и семинарах, стажировки в зарубежных клиниках позволяют нашим специалистам овладевать самыми передовыми медицинскими методиками для успешного лечения пациентов.

Вопросы и ответы

Почему при лечении острого миелобластного лейкоза возникают побочные эффекты?

Воздействие химиопрепаратов убивает не только бластные онкоклетки, но и здоровые клетки крови, что приводит к развитию интоксикации организма, проявляющейся в тошноте, слабости, повышенной подверженности инфекциям. Чтобы минимизировать этот эффект, используют различные поддерживающие меры — переливание препаратов крови, лейкаферез и другие процедуры.

Сколько живут с острым миелобластным лейкозом?

Возможность прожить более пяти лет у пациентов с острым миелоидным лейкозом зависит от формы заболевания и возраста. В некоторых случаях выживаемость составляет менее 20%, при других формах болезни превышает 70%. Шансы на выздоровление существуют всегда, а повысить их можно, обратившись в хорошую клинику с современным медицинским оборудованием и опытными онкогематологами.

Когда проводят трансплантацию при остром миелобластном лейкозе?

Оптимальный период для трансплантации — после достижения первой ремиссии. Она показана при высоком риске рецидива, при обнаружении цитогенетических изменений в поражённых клетках, а также при наличии других заболеваний крови. Как правило, в случае успешного восстановления после пересадки рецидивов болезни не происходит.

Острый миелоидный лейкоз

содержание

Острый миелоидный лейкоз – еще одна разновидность рака крови, характеризующаяся нарушением нормального кроветворения.

Это онкологическое заболевание сопровождается производством избыточного количества аномально незрелых клеток крови – предшественников лейкоцитов.

Патологически измененные клетки крови накапливаются в костном мозге и распространяются по организму, вызывая необратимые процессы: от формирования онкологических опухолей до летального исхода.

Острый миелоидный лейкоз – что это?

Острый миелоидный лейкоз является наиболее распространенным видом лейкоза у взрослых. Он развивается в костном мозге, подавляя рост нормальных клеток крови и заменяя их на миелобласты– незрелые белые кровяные клетки. Результатом этого процесса становится снижение количества тромбоцитов, красных кровяных клеток и нормальных лейкоцитов.

Как и все острые заболевания, миелоидный лейкоз развивается молниеносно. Без своевременного и правильного лечения острый миелоидный лейкоз может закончиться летальным исходом спустя всего несколько недель после возникновения.

Поэтому очень важно, как можно раньше начинать лечение острого миелоидного лейкоза, тем более что он может распространиться в другие органы и ткани: в селезенку, печень, головной мозг и т.д.

Ожидаемый результат лечения острой миелоидной лейкемии зависит от определенных факторов, в некоторых случаях влияющих на успешное выздоровление. Вы имеете больше шансов поправиться, если:

• ваш возраст еще не преодолел отметку в 60 лет;
• у вас не было ранее онкологических заболеваний;
• в вашем организме не наблюдаются генетически обусловленные аномалии – мутации.

2.Факторы риска заболевания

Факторы риска острого миелоидного лейкоза представляют собой обстоятельства, наличие которых предполагает развитие этого онкологического заболевания. Выявление предрасположенности вовсе не означает, что вы рано или поздно услышите страшный диагноз, так как точные причины, провоцирующие появление лейкоза до сих пор не установлены.

К наиболее распространенным факторам, воздействие которых на организм человека влияет на возникновение онкологии, можно отнести:

• курение;
• воздействие химических веществ: моющих и чистящих средств, растворителей;
• воздействие высоких доз радиации;
• использование сильных химиотерапевтических препаратов;
• заболевания крови;
• врожденные синдромы.

Несмотря на то, что причина острого миелоидного лейкоза до сих пор остается неизвестной, вы можете предпринять профилактические меры для того, чтобы обезопасить себя от него. Например, откажитесь от курения и сведите к минимуму контакт с ядовитыми химическими веществами.

3.Симптомы острой миелоидной лейкемии

Недостаточность костного мозга, возникающая вследствие угнетения нормального кроветворения бластной пролиферацией – деления пораженных клеток, характеризуется следующей симптоматикой.

• Анемическим синдромом – состоянием, обусловленного уменьшением содержания гемоглобина и количества эритроцитов в крови. Для него характерны такие признаки, как слабость, отдышка, сонливость и бледность;
• Кровоточивостью слизистых оболочек и кожной геморрагией. Отличительной особенностью лейкозов является возникновение самопроизвольных кровотечений, которые очень сложно остановить;
• Склонностью к инфекционным заболеваниям различной природы. Онкология ослабляет иммунную систему человека, вследствие чего увеличивается его подверженность вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям;
• Нарушением свертываемости крови. Данное состояние характеризуется снижением массы тела больного, лихорадкой, ухудшением аппетита, усиленной потливостью, болезненностью костей, увеличением размеров селезенки и печени, кровоточивостью десен и т.д;

Если вы наблюдаете хотя бы один из перечисленных симптомов и отмечаете беспричинное ухудшение самочувствия – обязательно расскажите о своем недомогании врачу. Медицинский специалист поможем вам разобраться в ситуации и выяснить, в чем кроется причина вашей слабости.

4.Как вылечить лейкемию?

Острый миелоидный лейкоз – это совокупность онкологических заболеваний, поэтому лечение этого заболевания зависит в первую очередь от того, в каком органе произошло скопление патологически измененных клеток, а также от множества других факторов. Огромное значение в онкологии имеет своевременное лечение, поэтому его следует начинать сразу после установления диагноза.

В большинстве случаев лечение острого миелоидного лейкоза представляет собой совокупность методов, включающих в себя лучевую и химическую терапию, а также трансплантацию костного мозга.

Химиотерапия основывается на использовании противоопухолевых препаратов: Преднизона, Цитарабина и других медикаментов. Как правило, этот метод лежит в основе лечения онкологических заболеваний.

Лучевая терапия осуществляется с использованием высокоэнергетического излучения, которое убивает раковые клетки. Особенностью этого метода является то, что воздействию подвергаются только патологически измененные клетки.

Трансплантация костного мозга заключается в пересадке стволовых клеток костного формирования от подходящего донора.

Рассмотрим более внимательно лечение острого миелоидного лейкоза. Оно условно подразделяется на несколько этапов: индукцию ремиссии и консолидации.

Цель индукционной терапии заключается в достижении ремиссии, уничтожив максимальное количество вредоносных клеток. Терапия консолидации представляет собой терапию закрепления ремиссии.

Она необходима для уничтожения остаточного количества аномальных бластных клеток во избежание рецидива – повторного возникновения заболевания.

Каковы показатели выживаемости при острой миелоидной лейкемии? За последние пять лет этот показатель увеличился на 24%. Подобный положительный прогноз свидетельствует о том, что это смертельное заболевание можно победить! Самое главное вовремя начать лечение острого миелоидного лейкоза и регулярно обследоваться для предотвращения повторного возникновения патологически измененных клеток.

Острый миелоидный лейкоз у детей

По показателям лечения острого лимфобластного лейкоза у детей Беларусь вышла на 8-е место в мире, опередив такие страны, как США, Израиль, Япония, Финляндия и др. (по данным The Lancet 2017 года).

На сегодняшний день более 90 % пациентов детского возраста с данным видом лейкоза удается излечить. Однако существуют злокачественные заболевания гемопоэтической ткани, которые протекают более агрессивно и сложнее поддаются терапии.

 К таким заболеваниям относится острый миелоидный лейкоз у детей.

Уровень заболеваемости

Юлия Баровская, ведущий научный сотрудник научного отдела РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, доцент кафедры детской онкологии, гематологии и иммунологии БелМАПО, кандидат мед. наук.Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой гетерогенную группу злокачественных заболеваний гемопоэтической ткани, при которой происходит клональная экспансия аномальных предшественников миелопоэза в костном мозге, крови, печени, селезенке, реже в некроветворных органах. 

ОМЛ — относительно редко встречающееся злокачественное заболевание. Уровень заболеваемости ОМЛ увеличивается с возрастом, средний возраст выявления составляет 63 года. На долю ОМЛ приходится до 90 % всех острых лейкозов у взрослых, тогда как в детском возрасте этот показатель составляет около 20 %.

По данным республиканского канцер-регистра, заболеваемость ОМЛ у детей в Беларуси составляет 0,6–0,8 на 100 тысяч детского населения. Ежегодно в нашей стране насчитывается около 10–12 случаев впервые выявленного ОМЛ среди детей в возрасте от 0 до 18 лет. Чаще всего ОМЛ выявляется в первые 2 года жизни и в подростковом возрасте.

ОМЛ отличается чрезвычайно тяжелым и агрессивным течением. Эффективность лечения детей с ОМЛ значительно ниже, чем детей с острым лимфобластным лейкозом.

Этиология и патогенез

ОМЛ является следствием повреждения (мутации) в генетическом материале кроветворной клетки-предшественницы, что приводит к потере способности к нормальной дифференцировке и избыточной пролиферации патологических клеток.

Мутантный клон достаточно быстро вытесняет нормальные кроветворные клетки, замещая собой весь гемопоэз. Лейкемические клетки покидают костный мозг и инфильтрируют различные органы и ткани (селезенку, печень, лимфоузлы, ЦНС, кожу и др.).

Тот факт, что патогенез ОМЛ связан с генетическими поломками, подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т. д.) в лейкемических клетках.

В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания. К ним относятся ионизирующая радиация, химические мутагены, предшествующая химио- и лучевая терапия по поводу злокачественного новообразования.

Ряд врожденных и наследственных синдромов могут повышать вероятность развития ОМЛ.

Прежде всего это наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильностью генотипа, — со спонтанными разрывами хромосом, нерасхождением соматических или половых хромосом (болезни Дауна, Фанкони и др.

), и болезни, связанные с дефектами иммунитета (болезни Луи-Бар, Брутона и др.). Так, например, при синдроме Дауна вероятность развития ОМЛ повышается в 10–18 раз.

Клиническая картина

В основном клинические проявления связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани лейкемическими клетками (анемия, тромбоцитопения, нейтропения) и инфильтрацией ими различных органов.

Чаще всего болезнь проявляется c анемического и геморрагического синдромов, возможны интоксикация и лихорадка, связанные со вторичными инфекциями.

Геморрагический синдром может быть различной степени тяжести, — от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений (см. рис. 1).

Рисунок 1. Геморрагическая сыпь у пациента с ОМЛ.

Увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов регистрируется у 30–50 % пациентов. Для детей первого года жизни характерно быстрое развитие органомегалии и лимфаденопатии.

Возможны симптомы, обусловленные экстрамедуллярным поражением различной локализации, — боли в костях и суставах, инфильтрация кожи и слизистых.

У 5–10 % детей могут быть проявления со стороны ЦНС в виде нарушения функции черепно-мозговых нервов или общемозговой симптоматики.

Диагностика

В анализе крови может быть как лейкопения, нормальное количество лейкоцитов, так и лейкоцитоз, вплоть до экстремально высоких цифр (200–300×109/л). Бластные клетки могут не определяться в анализе или, наоборот, составлять 90–95 % всех лейкоцитов. Тромбоцитопения встречается часто, но ее отсутствие не исключает диагноза ОМЛ.

Рисунок 2. ОМЛ с признаками созревания.Для диагностики ОМЛ необходимо проведение костномозговой пункции. Субстратом опухоли являются миелобласты (см. рис. 2).

• Диагноз ОМЛ ставится на основании обнаружения в пунктате костного мозга не менее 20 % бластных клеток.
• Обязательным является проведение цитохимического исследования, иммунофенотипирования, молекулярно-генетического и цитогенетического исследований бластных клеток.
• Для установления вовлечения ЦНС проводится люмбальная пункция.
• Согласно современной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани, предложенной ВОЗ, в диагностический алгоритм при ОМЛ обязательно включено определение генетических аберраций.
• Выделяют категории ОМЛ:
• → ОМЛ с повторяющимися генетическими аномалиями;
• → ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией;
• → миелоидные новообразования, связанные с терапией;
• → ОМЛ неуточненные;
• → миелоидная саркома;
• → миелоидные пролиферации, связанные с синдромом Дауна.

Прогноз и лечение

Одним из важнейших факторов прогноза при ОМЛ являются молекулярно-генетические изменения в лейкемических клетках.

На основании обнаружения различных генетических аберраций возможно стратифицировать пациентов на группы риска: благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Подразделение пациентов с ОМЛ на эти группы целесообразно с точки зрения установления вероятности развития рецидива и выбора тактики терапии.

Лечение ОМЛ у детей основано на интенсивной полихимиотерапии, которая должна быть дополнена трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) от полностью совместимого родственного (брат/сестра) или альтернативного (неродственного, гаплоидентичного) донора у пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Вторым важным фактором прогноза при ОМЛ является ответ на терапию, который в настоящее время оценивается не только морфологически, но и с применением более высокочувствительных молекулярно-генетических и иммунологических методов, позволяющих обнаружить 1 лейкемическую клетку среди 104–106 исследуемых.

Опыт РНПЦ ДОГИ в лечении ОМЛ

В Беларуси в лечение пациентов детского возраста с ОМЛ интенсивная полихимиотерапия по протоколу AML-BFM-87 была внедрена в 1990 году. Восьмилетняя бессобытийная и общая выживаемость пациентов, получивших лечение по данному протоколу, составила 24 % и 25 % соответственно.

Введение в 1992 году программы терапии «ОМЛ-Минск-92» позволило улучшить результаты лечения и достичь семилетней бессобытийной и общей выживаемости 36 % и 48 % соответственно.

Дальнейшие успехи в лечении ОМЛ у детей в нашей стране связаны с внедрением нового протокола «ОМЛ-ММ-2000», разработанного кооперативной группой Москва/Минск, предусматривающего дифференцированную терапию пациентам различных прогностических групп в зависимости от молекулярно-генетических изменений в бластных клетках (пятилетняя бессобытийная выживаемость 42 %).

Анализ результатов лечения по протоколу «ОМЛ-ММ-2000» позволил провести более детальную стратификацию пациентов на группы риска и разработать последующие протоколы лечения «ОМЛ-ММ-2006» (2006–2014 гг.) и «ОМЛ-ММ-2014» (с 2014 г.).

Улучшение результатов лечения в последние десятилетия связано с достижениями в области молекулярной генетики и детализацией алгоритмов стратификации пациентов детского возраста с ОМЛ по группам риска, оптимизацией режимов полихимиотерапии, применением таргетной терапии, усовершенствованием сопроводительного лечения, расширением показаний для трансплантации ГСК, а также внедрением клеточной иммунотерапии.

При проведении протокола «ОМЛ-ММ-2014» вероятность общей выживаемости пациентов составляет 56 % (период наблюдения 7 лет). В благоприятной прогностической группе этот показатель достигает 72 %, в промежуточной — 50 %, а в неблагоприятной — 45 %.

Общая выживаемость пациентов детского возраста после проведения трансплантации ГСК составляет 90 %.

Основными причинами неудач в лечении ОМЛ являются рецидив заболевания (развивается у 12,3 % пациентов) и смерть в ремиссии от инфекционно-токсических осложнений (14,8 %).

С 2014 года в РНПЦ ДОГИ в лечение ОМЛ включена иммунотерапия натуральными киллерными клетками. Это клетки врожденного иммунитета, которые оказывают цитотоксическое действие на трансформированные, злокачественные клетки. Донором натуральных киллерных клеток обычно выступает мать или отец ребенка.

В лабораторных условиях полученные от донора натуральные киллеры культивируют вместе со специальной линией фидерных клеток, что обеспечивает их активацию и многократный прирост. Затем полученный клеточный продукт вводят пациенту. Данный метод показал себя как безопасный и эффективный в отношении ОМЛ.

В настоящее время продолжается разработка методов лечения, с помощью которых возможно дальнейшее снижение количества рецидивов и одновременное уменьшение токсичности терапии ОМЛ.

Клинические случаи

Пациентка Щ., 15 лет. Считает себя больной в течение двух недель, когда появились признаки острого респираторного заболевания (повышение температуры до 38 °С, боль в горле, кашель). Обратилась к педиатру, получала лечение амбулаторно.

Отмечалась положительная динамика состояния, но девочка обратила внимание на увеличение подчелюстных лимфоузлов. Направлена на консультацию к хирургу, который назначил ОАК и антибактериальную терапию. В ОАК обнаружены лейкоцитоз и бласты.

Направлена в РНПЦ ДОГИ.

При поступлении в центр (26.03.2020) состояние тяжелое, компенсированное. Температура тела 37,5 °С. Кожные покровы бледные, геморрагическая сыпь на нижних конечностях. Видимые слизистые чистые.

Пальпируются заднешейные лимфоузлы размером 1,5–2 см, подчелюстные — 1,5–2 см, плотные, безболезненные. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 100 уд/мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 16 в минуту. Живот мягкий, безболезненный.

Печень не пальпируется, селезенка +2,0 см из-под края реберной дуги.

ОАК: Hb 96 г/л, эритроциты 2,73×109/л, тромбоциты 34×109/л, лейкоциты 105×109/л, бласты 84 %, базофилы 1 %, эозинофилы 2 %, палочкоядерные нейтрофилы 3 %, сегментоядерные нейтрофилы 5 %, лимфоциты 4 %, моноциты 1 %.

БАК: ЛДГ 908 МЕ/л (норма 130–250 МЕ/л), остальные показатели не изменены.

Миелограмма: пунктат костного мозга очень богат клеточными элементами, бласты составляют 78 % от общего количества. Мегакариоциты снижены, не функционируют. Бластные клетки средних размеров, с вариабельной цитоплазмой, умеренно базофильного цвета, в некоторых присутствуют немногочисленные азурофильные гранулы. Ядра с нежной структурой хроматина, содержащие 1–2 ядрышка.

Цитохимические реакции: миелопероксидаза — реакция слабоположительная в 10 % бластных клеток, липиды — реакция положительная в 26 % бластов,

PAS-реакция на гликоген положительная в 10 % бластных клеток в гранулярной и диффузной форме. Исходя из морфологических особенностей бластных клеток и цитохимических реакций, бласты можно отнести к ОМЛ М1 по FAB-классификации.

Иммунофенотипирование костного мозга: выделена популяция атипичных клеток с фенотипом миелобластов ранней стадии дифференцировки.

Молекулярно-генетическое исследование костного мозга: 

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у детей и подростков

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это злокачественное заболевание крови и костного мозга.

При лейкозе здоровые клетки крови замещаются опухолевыми клетками, что может привести к высокой температуре, повышенной утомляемости, легкому возникновению гематом, кровотечений, инфекций и других нарушений.

Обычно при остром лейкозе симптомы ухудшаются в течение короткого периода. У детей болезнь может развиваться очень быстро и требует незамедлительного лечения.

• В США ежегодно регистрируется около 500 новых случаев заболевания у детей. each year. (Это заболевание гораздо чаще возникает у взрослых.) 
• ОМЛ является вторым наиболее распространенным детским лейкозом после острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). 
• ОМЛ у детей чаще всего возникает в первые 2 года жизни и в подростковом возрасте.
• Среди заболевших количество мальчиков и девочек, представителей европеоидной и негроидной рас примерно одинаково.

ОМЛ поражает клетки крови, называемые миелоидными стволовыми клетками. Обычно костный мозг вырабатывает кроветворные стволовые клетки, которые затем становятся миелоидными стволовыми клетками или лимфоидными стволовыми клетками. Из миелоидной стволовой клетки возникает один из трех типов зрелых клеток крови. 

• Эритроциты
• Разновидность белых клеток крови — гранулоциты
• Тромбоциты

Существует несколько подвидов ОМЛ. Различать их важно, поскольку прогноз и лечение зависят от конкретного вида лейкоза.

Знание подвида ОМЛ позволяет врачам классифицировать случаи ОМЛ с низким или высоким риском, что обеспечивает возможность выбора наиболее подходящего лечения. Лечение обычно предполагает проведение химиотерапии, и — в некоторых случаях — трансплантации костного мозга.

Назначение лечения на основе категории риска (риск-адаптированная терапия) позволило добиться роста выживаемости. Пациентам с формами рака высокого риска может назначаться наиболее агрессивная терапия, в то время как пациентам с заболеванием низкого риска может быть достаточно лечения меньшей интенсивности, при котором возникает меньше побочных эффектов.

Для получения дополнительной информации о подвиде ОМЛ обратитесь к вашему лечащему врачу.

Подвиды острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и связанных с ним опухолей у детей (Всемирная организация здравоохранения, 2016 г.):

• ОМЛ с рецидивирующими генетическими нарушениями
• ОМЛ с транслокацией хромосом 8 и 21
• ОМЛ с транслокацией или инверсией хромосомы 16
• ОМЛ с PML-RARA (острый промиелоцитарный лейкоз)
• ОМЛ с транслокацией хромосом 9 и 11
• ОМЛ с транслокацией хромосом 6 и 9
• ОМЛ с транслокацией или инверсией хромосомы 3
• ОМЛ (мегакариобластный) с транслокацией хромосом 1 и 22
• ОМЛ с мутацией NPM1
• ОМЛ с двуаллельными мутациями CEBPA
• Предварительная форма: ОМЛ с мутацией RUNX1
• ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией
• Миелоидные новообразования, связанные с терапией

• ОМЛ, без дополнительных уточнений 
• ОМЛ с минимальной дифференциацией 
• ОМЛ без созревания 
• ОМЛ с созреванием 
• Острый миеломоноцитарный лейкоз 
• Острый монобластный/моноцитарный лейкоз 
• Чистый эритроидный лейкоз 
• Острый мегакариобластный лейкоз 
• Миелоидная саркома 
• Миелоидная пролиферация, связанная с синдромом Дауна 
• Транзиторный аномальный миелопоэз (ТАМ) 
• Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна

Возможные признаки и симптомы ОМЛ:

• Жар
• Сильное чувство усталости
• Инфекции
• Легко возникающие гематомы и кровотечения
• Частые носовые кровотечения
• Трудноостанавливаемое кровотечение, даже из небольшого пореза
• Боль в костях или суставах
• Боль или ощущение распирания под грудной клеткой
• Увеличение лимфатических узлов
• Плохой аппетит

Для диагностики лейкоза требуется проведение исследований костного мозга. Подозрение на лейкоз может возникнуть после медицинского осмотра, изучения истории болезни и оценки результатов анализа крови. У детей с лейкозом обычно высокое количество незрелых белых клеток крови.

1. Сначала врач проводит медицинский осмотр и изучает историю болезни пациента. В ходе осмотра врач будет проверять общие показатели здоровья и наличие признаков заболевания — уплотнений и всего, что кажется необычным.

    Проводится тщательный осмотр глаз, ротовой полости, кожи и ушей. Может быть выполнено обследование нервной системы. При пальпации брюшной полости пациента врач проверяет, не увеличена ли в размере селезенка или печень.

     

   Изучая историю болезни, врач посмотрит, имеются ли какие-либо клинически значимые заболевания или случаи повторяющихся онкозаболеваний в семье, которые могут указывать на то, что рак может быть наследственным. Только в 8–10% случаев рак у детей является наследственным. 

   Факторы риска возникновения ОМЛ у детей:

   • Если у брата или сестры, особенно близнеца, диагностировали лейкоз.
   • Перенесенная химиотерапия или лучевая терапия.
   • Наличие миелодиспластического синдрома.
   • Наличие определенных наследственных патологий:
     • Анемия Даймонда-Блэкфана
     • Синдром Дауна
     • Анемия Фанкони
     • Синдром Ли-Фраумени
     • Синдромы репарации неспаренных оснований
     • Нейрофиброматоз 1-го типа
     • Синдром Нунан
     • Синдром Швахмана-Даймонда

2. Общий клинический анализ крови

   Пациенту назначат анализ крови, называемый общим клиническим анализом крови. При этом берут образец крови и исследуют его характеристики:

   • Количествоэритроцитов и тромбоцитов
   • Количество и тип белых клеток крови
   • Количество гемоглобина в эритроцитах
   • Пропорцияэритроцитов в образце крови

   При лейкозе в крови может содержаться большое количество белых клеток крови. Многие из этих клеток могут быть бластами, ранними предшественниками клеток крови, которые у здоровых детей обычно обнаруживаются только в костном мозге.

   Биохимический анализ крови

   В образце крови измеряют количество определенных веществ, выделяемых в кровь органами и тканями организма. Отклонение от нормы (в большую или меньшую сторону) может быть признаком заболевания.

3. Для подтверждения диагноза рака и точного определения типа рака проводят такие исследования, как пункция и биопсия костного мозга. Многим детям это процедуру проводят во сне (под наркозом). Если пациент бодрствует во время процедуры, ему дают подходящее болеутоляющее.medicine.

   Пункция костного мозга: с помощью тонкой полой иглы врачи возьмут образец костного мозга из тазовой кости. Морфолог изучит образец костного мозга под микроскопом, чтобы обнаружить признаки рака.

   Биопсия костного мозга: врачи извлекут небольшой фрагмент костной ткани для определения степени распространенияракав костном мозге. Обычно биопсия проводится непосредственно до или сразу после пункции.  

   Как выполняют пункцию/биопсию костного мозга?

   • Пациент ложится на кровати на бок или — реже — садится, согнув и скрестив ноги. 
   • Врач пальпирует нижнюю часть спины пациента, чтобы найти правильную точку для выполнения процедуры. 
   • Затемоннаденет перчатки и очистит кожу на спине пациента с применением антибактериального мыла. После этогоонможет накрыть спину пациента специальными полотенцами, оставляя открытым лишь небольшой участок кожи. 
   • Если пациент во время пункции или биопсии находится в сознании, примерно за один час до выполнения процедуры на место взятия аспирата костного мозга или биопсии наносят обезболивающий крем. В место проведения процедуры могут ввести жидкое обезболивающее средство. 
   • Врач введет иглу в костный мозг. В случае выполнения и пункции, и биопсии, для каждой процедуры используется отдельная игла.
   • Врач извлечет иглу, очистит место ее введения спиртом и наложит повязку.

После подтверждения диагноза врачи проведут дополнительные анализы, чтобы точно определить вид лейкоза. Используют такие исследования:

1. Для диагностики специфических типов лейкоза используется иммунофенотипирование путем сравнения раковых клеток с нормальными клетками иммунной системы.

   Такими анализами являются иммуногистохимическое исследование и проточная цитометрия.

   • Иммуногистохимия — это метод исследования с применением антител для выявления специфических белков в образце ткани. Комплексы белков и антител окрашиваются в коричневый или красный цвет и становятся заметны под микроскопом.
   • При выполнении проточной цитометрии клетки окрашивают светочувствительным красителем, помещают в жидкость и пропускают в потоке перед лазерным или другим световым лучом. В ходе исследования измеряют количество клеток, процент живых клеток и их определенные характеристики, такие как размер, форму и наличие опухолевых маркеров на поверхности клеток.

2. Цитогенетический анализвключает в себя лабораторные анализы, в ходе которых морфологи изучают определенные изменения в хромосомах.

   Одним из таких исследований является FISH-анализ (флуоресцентная гибридизация in situ). В ходе этого анализа изучаются гены или хромосомы в клетках и тканях.

   Фрагменты ДНК, содержащие флуоресцентный краситель, изготавливают в лаборатории и добавляют в клетки или ткани на предметном стекле.

   Когда эти фрагменты ДНК прикрепляются к определенным генам или областям хромосом на предметном стекле, они становятся различимы.

3. Врач может порекомендовать провести лабораторные анализы, чтобы выявить специфические гены, белки и другие факторы, влияющие на развитиелейкоза.. Такое исследование важно, поскольку онкозаболевания вызваны ошибками (мутациями) в генах клетки. Выявление этих ошибок помогает точно определить подвид лейкоза.

   Уже исходя из этого врачи будут подбирать индивидуальный план лечения для каждого пациента. Если мутация связана с благоприятным прогнозом, ребенку назначают менее токсичное лечение. И наоборот, врачи могут назначать более интенсивное лечение пациентам слейкозомпри наличии мутаций, связанных с менее благоприятными исходами.

   Могут быть обнаружены мутации, для которых имеется таргетное лечение —воздействующееименно на эту мутацию. 

Чтобы определить распространение опухоли, используют такие исследования:

1. Люмбальную пункцию выполняют для взятия образца спинномозговой жидкости из позвоночника с целью определить,распространилась ли опухольна центральную нервную систему. Эта процедура также называется «ЛП» или «поясничный прокол». 

   Иглу размещают между двумя позвонками и вводят в жидкость в области спинного мозга. Берется образец жидкости. При исследовании образца под микроскопом выявляют, есть ли признаки распространения злокачественных клеток в головной и спинной мозг. Организм постоянно вырабатывает спинномозговую жидкость и быстро восстановит небольшое количество, изъятое во время процедуры. 

2. Рентгеновское излучение — это тип пучка энергии, который способен проходить сквозь тело и, попадая на пленку, создавать изображение областей внутри тела на экране компьютера или специальной пленке. Рентгенографию грудной клетки проводят для того, чтобы определить, есть ли новообразование в грудной клетке. 

Лечение зависит от типа ОМЛ. Лечение трех форм ОМЛ — острого промиелоцитарного лейкоза (ОПМЛ), ОМЛ у детей с синдромом Дауна и ОМЛ с мутацией FLT3 — проводят иначе, чем лечение других форм ОМЛ. Основным методом лечения ОМЛ является химиотерапия. Трансплантациякостного мозга также может быть вариантом терапии.

• Неделя 1
• 4–6 недель
• 4–6 месяцев
• График последующего наблюдения

1. Индукция

Целью индукционной терапии является уничтожение опухолевых клеток в крови и костном мозге и перевод заболевания в ремиссию. Поскольку пациенты с ОМЛ уязвимы для инфекций, им также назначают поддерживающую терапию антибиотиками.

 В это же время для уничтожения лейкозных клеток, остающихся в спинномозговой жидкости, может быть назначена сохраняющая терапия центральной нервной системы (ЦНС) (также называемая профилактической терапией ЦНС).

 Лекарственные препараты вводятся в заполненное жидкостью пространство между тонкими слоями ткани, покрывающими головной и спинной мозг (интратекально).

Индукционная терапия обычно включает в себя комбинацию таких препаратов, как цитарабин и антрациклиновый препарат, чаще всего даунорубицина, в сочетании с этопозидом и/или тиогуанином. 

2. Консолидация/интенсификация/постиндукция

Целью этой фазы является уничтожение любых оставшихся опухолевых клеток, которые могут растии вызывать рецидив рака. В онкологических центрах есть возможность выполнять тесты, которые позволяют обнаружить одну клетку ОМЛ среди 1000 нормальных клеток. У детей, у которых обнаруживается более 1 клетки на 1000 после завершения фазы индукции, риск рецидива наиболее высок.

Фаза консолидации начинается после наступления у пациента ремиссии. Она включает 2–4 цикла химиотерапии и длится от 4 до 6 месяцев. В ходе такой терапии применяются некоторые лекарственные препараты, используемые при индукции, а также введение не кросс-резистентных препаратов и обычно высоких доз цитарабина.

Трансплантация гемопоэтических клеток (также называемая трансплантацией костного мозга или стволовых клеток) может быть рекомендована детям с высоким риском рецидива или с резистентностью ОМЛ к лечению. Иногда врачи оценивают эффективность индукционной химиотерапии, чтобы решить, требуется ли трансплантация костного мозга.

Пациенту с ОМЛ могут назначить аллогенную трансплантацию.

При такой трансплантации костного мозга дети получают гемопоэтические клетки, вырабатывающие кровяные тельца, от здорового донора. Для этого необходимо найти подходящего донора.

 До получения донорских клеток необходимо уничтожить собственные клетки крови в костном мозге пациента, для чего применяется химиотерапия и — в некоторых случаях — облучение. Во время трансплантации пациенту внутривенно вводятся здоровые донорские клетки.

В случае успеха эти новые донорские клетки будут расти и замещать клетки крови и костного мозга пациента. В результате в костном мозге пациента должны начать вырабатываться здоровые клетки крови.

5-летняя выживаемость для детей с ОМЛ составляет около 70%.

Примерно у 90% детей с ОМЛ после первоначального лечения отсутствуют раковые клетки в крови. Примерно у 30% детей с ОМЛ происходит рецидив илизаболеваниеоказывается устойчивым к лечению (рефрактерным).

Отдаленное последствие — это проблема со здоровьем, возникающая спустя месяцы или годы после диагностирования заболевания или после окончания лечения. Отдаленные последствия могут быть вызваны как самой опухолью, так и ее лечением. Они могут включать в себя физические, психические и социальные проблемы, а также метастазирование.

К отдаленным последствиям относятся:

• Рецидив ОМЛ
• Вторичный рак, например рак кожи, головного мозга, костей, молочных желез, мягких тканей и щитовидной железы
• Нарушения функции сердца и легких
• Заболевания костей
• Эндокринные заболевания
• Заболевания желудочно-кишечного тракта
• Нарушения психической гибкости, логического мышления, планирования и организации
• Депрессия
• Нарушения сна

Текущие исследования направлены на разработку более эффективных методов лечения форм рака, не реагирующих на первоначальную терапию, новых методов лечения, направленных на уничтожение раковых клеток без нанесения вреда окружающим здоровым тканям, и эффективных методов лечения с меньшим количеством побочных эффектов.

—Дата изменения: июнь 2018 г.