Регулярный приём Аспирина снижает риск развития рака печени и яичников

  • Аспирин, или ацетилсалициловая кислота – это лекарственное вещество, относящееся к группе так называемых нестероидных противовоспалительных средств. 
  • В нее входят такие, знакомые многим препараты, как ибупрофен (Нурофен, Фаспик, Адвил), нимесулид (Нимесил, Найз), мелоксикам (Мовалис, Артрозан) и некоторые другие, но только аспирин обладает уникальным действием на тромбоциты.
  • Регулярный приём Аспирина снижает риск развития рака печени и яичников
  • Аспирин не разжижает кровь.

На самом деле то, что аспирин разжижает кровь — миф. То, насколько «жидкая» у человека кровь, зависит от содержания в ней гемоглобина и эритроцитов (у человека с анемией кровь более «водянистая»), а также от количества потребляемой жидкости. Аспирин уменьшает способность крови свертываться, то есть образовывать тромбы, и не влияет на ее «густоту».

Как же работает аспирин?

Он блокирует в организме действие фермента циклооксигеназы, уменьшая таким образом синтез особых веществ – простагландинов. 

Простагландины участвуют в процессах воспаления, в регуляции тонуса сосудов, мышечных сокращений, защищают стенку желудка и кишечника от химических повреждений и способствуют образованию тромбов при повреждениях стенок сосудов.

Тромбоциты – это кусочки клеток, постоянно плавающие по кровотоку. В некоторых ситуациях они умеют «активироваться» и склеиваться вместе, образуя тромб. Как правило, это происходит при повреждении сосуда – травме или порезе, и помогает организму избежать больших кровопотерь.

  1. Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются лидирующей причиной смерти мире и в России, и в первую очередь мы говорим об ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда, а также об ишемическом инсульте.
  2. Регулярный приём Аспирина снижает риск развития рака печени и яичников
  3. Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются лидирующей причиной смерти мире.
  4. Большинство инфарктов миокарда и инсультов возникают тогда, когда приток крови к участку сердца или мозга перекрывается тромбом. 

А начинается все постепенно, с развитием атеросклеротической болезни сосудов.

Так называется процесс, при котором происходит постепенное накопление холестерина, продуктов клеточного распада и кальция во внутреннем слое сосудистой стенки –формируется атеросклеротическая бляшка.

Атеросклероз обычно поражает артерии крупного и среднего диаметра, и сами бляшки часто вырастают до таких размеров, что начинают существенно препятствовать кровотоку.

Но настоящие проблемы начинаются тогда, когда бляшка становится хрупкой и разрывается.

Организм реагирует на разорвавшуюся бляшку так же, как и на разрыв сосуда, спасая себя от крупной кровопотери – старается «залатать» повреждение, закрыв это место тромбом, и первыми на место повреждения приходят именно тромбоциты.

Разорвавшаяся бляшка «вводит тромбоциты в заблуждение» и становится местом формирования тромба, частично или полностью перекрывающего кровоток. 

Регулярный приём Аспирина снижает риск развития рака печени и яичников

Если тромб блокирует сосуд, кровоснабжающий сердце, развивается инфаркт миокарда, если снабжающий кровью мозг – ишемический инсульт. 

В последние десятилетия аспирин прочно вошел в нашу жизнь, как препарат, помогающий сохранить здоровье сердца, стал практически «витамином для миокарда». Любой может пойти в аптеку и купить аспирин без рецепта.

  • Ежедневный прием низких доз аспирина (обычно это 50-100 мг в день) считался эффективным способом снижения риска развития инфаркта миокарда, ишемического (то есть связанного со снижением мозгового кровотока) инсульта и иных проблем, связанных с нарушением сосудистого кровотока.
  • Однако, в 2017-2019 годах было проведено несколько крупных медицинских исследований, изменивших точку зрения врачей на этот препарат. 
  • Полученные данные касались пациентов, не имевших ишемической болезни сердца и сосудов, инфарктов и инсультов в прошлом, а принимавших препарат для их предотвращения в будущем.
  • Первое не выявило пользы аспирина у пациентов при низком риске развития сердечно-сосудистых заболеваний.
  • Второе неожиданно показало увеличение общей смертности у пожилых людей без кардиологических заболеваний, принимавших аспирин в качестве профилактики.
  • Третье обнаружило высокий риск кровотечений, превышающий пользу от приема аспирина, у большинства пациентов с умеренным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, и позволило выявить группу людей, для которых профилактический прием аспирина полезен.

И наконец, чтобы выяснить, как много людей принимает аспирин в профилактических целях, в Соединенных Штатах был проведен опрос более чем 14000 мужчин и женщин старше 40 лет.

Оказалось, что примерно четверть здоровых людей принимает аспирин с целью профилактики, и четверть из этих людей приняли решение о лечении аспирином самостоятельно, без консультации с врачом.

При этом половина опрошенных в возрасте 70 лет и старше, и не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний, принимала аспирин ежедневно. 

  1. Регулярный приём Аспирина снижает риск развития рака печени и яичников
  2. Четверть здоровых людей принимает аспирин с целью профилактики.
  3. К сожалению, прием любого лекарства, независимо от его изученности и широты использования, одновременно сопряжен и с пользой для здоровья, и с опасностью развития осложнений. 
  4. Аспирин, уменьшая образование тромбов в организме, имеет серьезные побочные эффекты, являющиеся «оборотной стороной медали» — желудочно-кишечные кровотечения, а также тяжелые внутримозговые, внутриглазные и внутрисуставные кровоизлияния. 
  5. Для рекомендаций по его профилактическому приему должны быть очень веские основания!
  6. Итак, когда же кардиолог должен порекомендовать пациенту ежедневный прием небольших доз аспирина?
  1. Во-первых, это необходимо тем пациентам, которые уже пережили один или несколько инсультов или инфарктов миокарда. Риск развития повторной ситуации у таких людей почти в 8 раз выше по сравнению с теми, кто никогда не болел. Такая профилактика называется вторичной (мы стараемся предотвратить вторую и следующие сердечно-сосудистые катастрофы)
  2. Профилактический прием необходим также тем, у кого не было инфаркта, но кому ранее был установлен стент в коронарную артерию, или тем, кто перенес операцию аорто-коронарного шунтирования. Также врач назначит аспирин тому, у кого диагностирована стенокардия – боли в грудной клетке при физических (реже – эмоциональных) нагрузках, связанные с атеросклеротическими сужениями в коронарных сосудах
  3. Нечасто аспирин назначается пациентам с мерцательной аритмией, болезнями сердечных клапанов или искусственными клапанами – как правило, при невозможности назначить более эффективные препараты
  4. Аспирин используют при лечении атеросклеротических изменений в артериях ног – при этих проблемах пациенты испытывают сильные боли в икроножных мышцах при ходьбе, это называется «перемежающая хромота»
  5. И наконец, самая сложная ситуация – назначение аспирина пациенту, не иимеющему пока никаких сердечно-сосудистых заболеваний, с целью предотвращения их появления. Так называемая «первичная профилактика» болезни
  • Пожалуйста, помните, что для людей старше 70 лет, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний, прием профилактического аспирина вообще не рекомендуется, пользы от него не будет, а риск тяжелых кровотечений очень велик. 
  • Регулярный приём Аспирина снижает риск развития рака печени и яичников
  • Людям старше 70 лет, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний, прием профилактического аспирина вообще не рекомендуется.

В настоящее время аспирин-профилактика рекомендуется людям 50-69 лет с низким риском кровотечений и риском развития инфаркта или инсульта, превышающим 10% в течение следующих 10 лет жизни. К факторам риска относятся мужской пол, наличие диабета, частые подъемы артериального давления, курение и высокие цифры холестерина в анализах крови.

Как же понять, что польза перевешивает вред?

Доктор с вашей помощью соберет и проанализирует множество факторов, после чего примет решение. Сами же вы можете попробовать оценить свои риски с помощью онлайн-калькулятора, разработанного американскими кардиологами.

Помните, что артериальная гипертония сама по себе не является показанием к назначению аспирина, если у пациента нет диагноза ишемической болезни сердца или головного мозга! Напротив, плохо контролируемое, высокое артериальное давление часто является противопоказанием к назначению аспирина, так как на при резких его повышениях увеличивается риск внутримозгового кровотечения, а аспирин способен значительно усилить его. 

Кроме того, аспирин может снижать эффективность некоторых препаратов для лечения артериальной гипертонии, таких, как эналаприл, каптоприл, лизиноприл, периндоприл, а также бета-блокаторов.

Если профилактический прием аспирина окажется неоправданно опасным для Вас, доктор предложит другие варианты профилактики – например, изменение образа жизни или прием статинов.

Сейчас в продаже имеются преимущественно низкодозовые таблетки аспирина с кишечно-растворимым покрытием. Внешняя оболочка «растворяется» только в тонкой кишке, защищая желудок от раздражения. Такие таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая.

Встречаются также комбинированные препараты, содержащие добавку – гидроксид магния. Считается, что магний в этом сочетании уменьшает вредное воздействие ацетилсалициловой кислоты на слизистую оболочку желудка и кишечника.

И не используйте аспирин, если от таблеток сильно пахнет уксусом – это лекарство, скорее всего, испортилось!

Чтобы аспирин эффективно защищал ваши сосуды, его назначают на ежедневный длительный, обычно пожизненный прием. Скорее всего, после начала лечения вы не почувствуете никаких изменений в своем организме – но это не значит, что аспирин не работает!

Как же правильно принимать препараты аспирина?

  • Во-первых, желательно запивать его водой, причем по возможности — целым стаканом. 
  • Для того, чтобы снизить раздражение желудочно-кишечного тракта, принимайте аспирин сразу после еды.
  • Если вы забыли принять аспирин вовремя, примите таблетку в любое время в тот же день. Если вы вспомнили о пропуске лишь на следующий день, то просто примите свою обычную дозу вовремя.
  1. При приеме аспирина гораздо чаще возникают небольшие, но неприятные кровотечения – носовые, или из небольших порезов или из десен при чистке зубов.
  2. Регулярный приём Аспирина снижает риск развития рака печени и яичников
  3. Чтобы снизить раздражение желудочно-кишечного тракта, принимайте аспирин сразу после еды.
  4. В такой ситуации уместны следующие советы:
  • Используйте зубную щетку с мягкой щетиной.
  • Старайтесь не сморкаться слишком сильно, не травмировать слизистую оболочку носа при гигиенических процедурах.
  • Брейтесь электрической бритвой, а не бритвенным станком.
  • Не гуляйте босиком.
  • По возможности избегайте ушибов и синяков.
  • Будьте осторожны при работе с острыми предметами – например, ножницами. При возможности используйте перчатки.
  • Избегайте запоров. Если у вас есть эта проблема, попросите доктора подобрать вам мягкое слабительное средство.
  • Старайтесь не использовать тампоны, клизмы и лекарственные свечи.
  • Если вы порезались, наложите давящую повязку на место повреждения, или прижимайте это место пальцем в течение как минимум пяти минут.

Если у вас имеются один или несколько следующих симптомов, сразу же обратитесь к доктору:

  • любое кровотечение, которое не удалось остановить в течение 5 минут;
  • сильная головная боль, не проходящая от приема обезболивающих лекарств;
  • боль в животе;
  • стул черного цвета, кровь в стуле или в моче;
  • необычно продолжительное или обильное менструальное кровотечение;
  • частое появление на теле синяков или маленьких красных кровоизлияний (петехий) без предшествующих травм.

Если вы принимаете аспирин:

  • Алкоголь изредка и в небольших дозах не принесет вреда. Но будьте осторожны! Частый прием алкоголя, к примеру, ежедневное употребление пары бокалов вина, значительно увеличивает риск повреждения слизистой оболочки желудка и кишечника, что может привести к кровотечениям.
  • При необходимости одновременного приема аспирина и препаратов от изжоги (Фосфалюгель, Алмагель, Маалокс, Гастал, Гелусил и другие), соблюдайте 2-х часовой интервал между их приемом.
  • Если во время лечения аспирином вам необходимы обезболивающие препараты, отдавайте предпочтение парацетамолу. 
  • Помните, что одновременный прием аспирина и ибупрофена (Нурофен, Адвил, МИГ, Фаспик) нежелателен – эта комбинация оказывает сильное повреждающее воздействие на желудок и кишечник.
  • Также увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений одновременный прием аспирина и лекарственных добавок, содержащих Гинкго Билоба, Омега-3 жирные кислоты, масло примулы вечерней, капсаицин, чернику.
Возможно вам будет интересно:  Васкулит. Аллергический, геморрагический, уртикарный васкулит: причины, симптомы, диагностика и лечение.

Будьте осторожны и проконсультируйтесь со своим доктором по поводу приема аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний!

Механизмы противоопухолевого действия аспирина

Регулярный приём Аспирина снижает риск развития рака печени и яичников

Аспирин, пожалуй, один из наиболее известных лекарственных препаратов, который применяется уже не одно десятилетие и как НПВС, и как антиагрегант. Однако оказалось, что у аспирина (впрочем, и у некоторых других НПВС тоже) имеется и противоопухолевый эффект, что не могло не удивить исследователей.

С конца прошлого столетия происходит постепенное накопление различных свидетельств о связи употребления НПВС и снижения риска возникновения онкологических заболеваний. В 1988 году Kune с соавт.

[1] провели масштабное статистическое исследование, где обнаружили (помимо прочего) стойкую ассоциацию между приемом аспирина (и препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту) и более низким риском возникновения колоректального рака.

В дальнейшем проводились и другие подобные исследования, а к самому концу XX века был предложен и возможный механизм связи НПВС со снижением риска развития опухолей ЖКТ: циклооксигеназа (особенно ЦОГ-2) участвует в канцерогенезе ЖКТ. Стало быть, ингибиторы ЦОГ, вероятно, могут при регулярном приеме стать хорошей профилактической мерой [2].

Однако механизм действия НПВС на клетки несколько более сложен. Сегодня одним из наиболее значимых эффектов НПВС как противоопухолевых препаратов является способность вызывать различные формы программируемой клеточной смерти.

Аспирин и апоптоз

В нескольких исследованиях было показано, что аспирин способен вызывать апоптоз in vitro. Существует несколько механизмов, посредством которых достигается проапоптотический эффект.

Один из них — высвобождение митохондриального цитохрома с. Последний выходит в цитоплазму, связывается с белком Apaf-1 (apoptosis protease activating factor-1 — активирующий фактор апоптотической протеазы-1) и вызывает активацию каспазы-9, следом за ней активируются каспазы-3 и -8. Последние и осуществляют апоптоз [3].

Также аспирин влияет на фактор NF-κB. Исследуя опухолевые клетки толстого кишечника, ученые обнаружили, что аспирин деактивирует белок IκBα, который является основным ингибитором сигнального пути NF-κB.

Деградация IκBα приводит к повышению концентрации NF-κB и перемещению этого фактора в нуклеоплазму.

NF-κB может обладать как про-, так и антиапоптотическим действием, однако в случае активации аспирином NF-κB инициирует апоптоз.

Также крайне интересным оказалось открытие специфичности этого сигнального пути (пока не описанного в деталях): активация аспирином NF-κB вызывает апоптоз только в опухолевых клетках, но не в нормальных [4].

И, конечно, нельзя не сказать о роли циклооксигеназы в онкогенезе. Как мы знаем, существует две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 находится в самых разных клетках и тканях постоянно, ЦОГ-2 синтезируется при воспалении.

Существуют исследования, авторы которых обнаружили связь между повышенной экспрессией ЦОГ-2 и развитием некоторых онкологических заболеваний: колоректальный рак, рак простаты, молочных желез и др.

О ЦОГ-1 известно гораздо меньше.

Синтез ЦОГ-2 усиливается под действием онкогенов, факторов роста, цитокинов, которые действуют через протеинкиназу С и систему белков Ras (т.н. «малых ГТФаз» — регулируют клеточный цикл и пролиферацию). Другой регулятор, белок р53, снижает концентрацию ЦОГ-2 в клетках.

Поскольку в различных видах опухолей наблюдается повышенная концентрация ЦОГ-2, достаточно логичным кажется вывод, что ингибирование этой циклооксигеназы может снизить прогрессию злокачественного новообразования [5]. Также имеются данные, что НПВС могут оказаться полезными и в случае предраковых процессов, например, при аденоматозных полипах толстого кишечника [6].

Аспирин и аутофагия

Помимо апоптоза, существуют и другие формы программируемой клеточной смерти. Одной из таких форм является аутофагия, и аспирин также способен активировать этот вариант гибели клеток. Механизм удобнее разбирать на примере все того же колоректального рака, наиболее изученного онкологического заболевания, реагирующего на аспирин.

В этом случае ацетилсалициловая кислота действует через мишень рапамицина млекопитающих — mTOR (это серин/треониновая киназа). В клетках эта протеинкиназа существует в составе двух белковых комплексов mTORС1 и mTORС2.

Помимо собственно mTOR комплексы содержат и некоторые другие белки — mLST8 (mammalian lethal with SEC13 protein 8, участвует в регуляции клеточного цикла); DEPTOR (DEP domain-containing mTOR-interacting protein, ингибитор сигнального пути mTOR).

Также в состав mTORС1 входит Raptor (regulatory-associated protein of TOR) и PRAS40 (proline-rich PKB/AKT substrate 40 kDa); mTORС2 — Rictor (rapamycin-insensitive companion of TOR), mSIN1 (mammalian stress-activated protein kinase-interacting protein 1) и Protor (protein observed with rictor) [7].

В случае колоректального рака наблюдается стойкое повышение концентрации mTOR, Raptor и Rictor. Нерегулируемая активация сигнального пути mTOR способствует росту опухоли путем усиления трансляции и синтеза белка.

Существует в клетке и ингибитор mTOR — AMPK (AMP-activated protein kinase –АМФ-активируемая протеинкиназа).

Активация AMPK обладает противоопухолевой активностью в случае ряда опухолей, и вполне вероятно, что этот эффект опосредован ингибированием mTOR.

В данный момент сигнальный путь AMPK/mTOR рассматривается как возможная терапевтическая мишень — и одним из первых нацеленных на нее препаратов стал аспирин.

И действительно, in vitro ацетилсалициловая кислота (и ее метаболиты) способствовали усиленному фосфорилированию AMPK и ее активации, равно как и активации некоторых ассоциированных с ней белков. Происходит ингибирование работы mTOR, а в конечном итоге — аутофагия [7].

Аутофагия — т.н. «каспазо-независимый апоптоз» — это форма программируемой клеточной гибели, для которой характерно саморазрушение с помощью лизосомальных ферментов. Аутофагия наиболее часто происходит в условиях дефицита нутриентов, а также при некоторых инфекциях. Нарушение механизма аутофагии ассоциировано со многими патологическими процессами, и регулируют этот процесс AMPK/mTOR.

AMPK фосфорилирует белок ULK1 — фермент-эффектор аутофагии, который необходим для образования аутофагосомы, где впоследствии будет происходить лизосомальное расщепление органелл. mTOR, напротив, ингибирует данный процесс [8].

Аспирин, активируя AMPK, инициирует весь каскад реакций, приводящих к аутофагии в опухолевых клетках. Кроме того, имеются отдельные данные об активации AMPK-независимой аутофагии, но исследований на данную тему пока что крайне мало [7].

До сих пор мы разбирали механизм действия аспирина на опухолевые клетки толстого кишечника. Изменится ли что-то в других клеточных линиях, например, при гепатоцеллюлярной карциноме? Немного, но изменится.

В дополнение к активации AMPK, в клетках гепатоцеллюлярной карциномы у аспирина обнаружили еще некоторые механизмы, а именно — активацию beclin1-зависимой аутофагии.

Белок beclin1 в цитозоле находится в ассоциации с Blc2 (регулятором апоптоза). Сам beclin1 является одним из ключевых белков-регуляторов аутофагии.

При действии на клетку ацетилсалициловой кислоты, происходит активация c-Jun N-концевой протеинкиназы (JNK — семейство киназ, которые реагируют на стресс-сигналы, вроде действия цитокинов или теплового шока).

JNK фосфорилирует Blc2, это вызывает диссоциацию с beclin1, который формирует комплекс с белком Vps34. Вместе они запускают каскад, приводящий к аутофагии [9].

Аспирин и онкоз

И совершенно недавно было обнаружено, что аспирин способен инициировать также онкоз — еще одну форму программируемой клеточной смерти.

Для онкоза характерно набухание клетки и ее органелл, мембрана начинает формировать выпячивания, называемые «blebs» — «пузырьки, волдыри».

Начинается все с истощения запасов АТФ, а оканчивается тем, что клетка буквально «лопается» — происходит нарушение целостности клеточной мембраны и клетка погибает.

Каким образом аспирин активирует онкоз в опухолевых клетках, пока не совсем ясно. Известно, что процесс происходит независимо от каспазы-3, и начальным изменением также является снижение концентрации АТФ в клетках.

Также определена ключевая роль белка Bcl-XL (трансмембранный белок митохондрий, который участвует в регуляции апоптоза), который, взаимодействуя с АТФ-синтазой, способствует усиленной продукции АТФ.

Аспирин, вероятно, каким-то образом блокирует работу Bcl-XL, вызывая начальный стимул для онкоза — истощение запасов АТФ.

Еще более интересно, что этот эффект наблюдался не только на клеточных линиях, но и in vivo [10].

Практическое применение

Разумеется, перспектива использовать для профилактики рака аспирин крайне заманчива. Сегодня существует достаточно убедительная доказательная база, что аспирин (и, вероятно, другие НПВС) может снизить риск возникновения колоректального рака (КРР).

Первой организацией, которая стала рекомендовать аспирин в профилактике КРР стала целевая группа по профилактическим услугам США (USPSTF).

Пациентам от 50 до 59 лет, с незначительным риском геморрагий и высоким риском КРР, рекомендован прием низких доз аспирина (75–100 мг/день) в профилактических целях [2].

Правда, позднее Европейское общество кардиологов усомнилось в целесообразности подобного назначения, но тем не менее сочла возможным назначение аспирина в отдельных случаях, например, пациентам с высоким риском КРР, имеющим в семейном анамнезе случаи рака ЖКТ [2].

Авторы следующего метаанализа [11] сравнили эффективность регулярного употребления низких доз аспирина и профилактического скрининга (исследование кала на скрытую кровь, сигмоидоскопия) в снижении смертности от КРР (и других опухолей толстого кишечника). Выяснилось, что профилактическое применение аспирина действительно более обосновано. Для исследования отобрали РКИ из баз Medline, EMBASE и COCHRANE.

В метаанализе 2012 года [12] авторы обнаружили взаимосвязь между приемом аспирина и снижением риска КРР, рака желудка и пищевода, некоторых других неоплазий желудочно-кишечного тракта.

Но подобной связи не было в случае многих других онкологических заболеваний, включая карциномы легких, яичников, поджелудочной железы, мочевого пузыря и почек.

Под вопросом остается снижение риска рака молочных желез и рака простаты.

В еще одном, более «свежем», метаанализе 24 исследований было обнаружено, что аспирин и прочие НПВС существенно снижают риск развития рака желудка (РЖ).

Интересно, что аспирин показал наиболее высокую эффективность сравнительно с другими НПВС.

Также в исследовании была определена оптимальная частота приема 5 раз в неделю; увеличение или уменьшение частоты только ослабляет профилактический эффект по неясным причинам [13].

В 2012 году (см. ранее) не было обнаружено убедительной связи между приемом аспирина и снижением риска возникновения рака яичников и рака эндометрия.

В 2017 году был проведен еще один обзор, в котором также не было обнаружено такой взаимосвязи.

Однако исследователи настаивают на проведении дальнейших исследований, так как в определенных группах (например, с высоким ИМТ) все же наблюдалось определенное снижение риска развития этих заболеваний [14].

Также противоречивыми являются результаты применения НПВС для снижения риска развития рака простаты. На данный момент можно говорить лишь о потенциальной эффективности подобной профилактической терапии. В одних исследований риск возникновения карциномы простаты действительно снижался, в других подобного эффекта нет вообще [15].

В заключение хотелось бы остановиться на недавно проведенном когортном исследовании, в котором изучался эффект комбинированной профилактической терапии аспирином и клопидогрелом.

Исследователи заявляют о достаточно высокой эффективности подобной терапии в предотвращении различных видов рака, включая не только неоплазии ЖКТ, но и множество других видов злокачественных новообразований.

Также авторы предположили, что клопидогрел сам по себе обладает противоопухолевым эффектом, который несколько отличается от эффекта аспирина, а возможно и превосходит его. Как это работает — пока непонятно. Однако если данный эффект воспроизводим, онкологи могут получить достаточно хороший способ профилактики целого ряда заболеваний [16].

Источник:

  1. G. A. Kune, S. Kune, and L. F. Watson, ‘Colorectal cancer risk, chronic illnesses, operations and medications: Case-control results from the Melbourne colorectal cancer study’, Cancer Res., vol. 48, pp. 4399–4404, 1998.
  2. P. Patrignani and C. Patrono, ‘Aspirin and Cancer’, J. Am. Coll. Cardiol., vol. 68, no. 9, pp. 967–976, 2016.
  3. M. Piqué, M. Barragán, M. Dalmau, B. Bellosillo, G. Pons, and J. Gil, ‘Aspirin induces apoptosis through mitochondrial cytochrome c release’, FEBS Lett., vol. 480, no. 2–3, pp. 193–196, 2000.
  4. L. A. Stark, F. V. Din, R. M. Zwacka, and M. G. Dunlop, ‘Aspirin-induced activation of the NF-kappaB signaling pathway: a novel mechanism for aspirin-mediated apoptosis in colon cancer cells.’, FASEB J., vol. 15, no. 7, pp. 1273–1275, 2001.
  5. D. Mazhar, R. Gillmore, and J. Waxman, ‘COX and cancer’, QJM — Mon. J. Assoc. Physicians, vol. 98, no. 10, pp. 711–718, 2005.
  6. J. R. Brown and R. N. DuBois, ‘COX-2: A molecular target for colorectal cancer prevention’, J. Clin. Oncol., vol. 23, no. 12, pp. 2840–2855, 2005.
  7. F. V. N. Din et al., ‘Aspirin inhibits mTOR signaling, activates AMP-activated protein kinase, and induces autophagy in colorectal cancer cells’, Gastroenterology, vol. 142, no. 7, pp. 1504-1515.e3, 2012.
  8. J. Kim, M. Kundu, B. Viollet, and K. L. Guan, ‘AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1’, Nat. Cell Biol., vol. 13, no. 2, pp. 132–141, 2011.
  9. Z. Huang et al., ‘Aspirin induces Beclin-1-dependent autophagy of human hepatocellular carcinoma cell’, Eur. J. Pharmacol., vol. 823, no. April 2017, pp. 58–64, 2018.
  10. L. Wang et al., ‘Aspirin induces oncosis in tumor cells’, Apoptosis, no. 0123456789, 2019.
  11. L. Emilsson et al., ‘Systematic review with meta-analysis: the comparative effectiveness of aspirin vs. screening for colorectal cancer prevention’, Aliment. Pharmacol. Ther., vol. 45, no. 2, pp. 193–204, 2017.
  12. C. Bosetti, V. Rosato, S. Gallus, J. Cuzick, and C. La Vecchia, ‘Aspirin and cancer risk: A quantitative review to 2011’, Ann. Oncol., vol. 23, no. 6, pp. 1403–1415, 2012.
  13. X. Z. Huang et al., ‘Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs use reduce gastric cancer risk: A dose-response meta-analysis’, Oncotarget, vol. 8, no. 3, pp. 4781–4795, 2017.
  14. F. Verdoodt, S. K. Kjaer, and S. Friis, ‘Influence of aspirin and non-aspirin NSAID use on ovarian and endometrial cancer: Summary of epidemiologic evidence of cancer risk and prognosis’, Maturitas, vol. 100, pp. 1–7, 2017.
  15. C. M. Sauer et al., ‘Effect of long term aspirin use on the incidence of prostate cancer: A systematic review and meta-analysis’, Crit. Rev. Oncol. Hematol., vol. 132, no. September, pp. 66–75, 2018.
  16. A. Leader et al., ‘The Effect of Combined Aspirin and Clopidogrel Treatment on Cancer Incidence’, Am. J. Med., vol. 130, no. 7, pp. 826–832, 2017.
Возможно вам будет интересно:  Правда и мифы об ЭКО

Аспирин снижает риск рака органов пищеварения: данные крупнейшего научного анализа | Клиники «Евроонко»

Крупнейший и наиболее полный на сегодняшний день научный анализ, посвященный связи между приемом аспирина и риском рака органов пищеварительной системы, показал, что ацетилсалициловая кислота существенно снижает вероятность развития злокачественных опухолей толстой кишки, а также некоторых других типов рака, в том числе отличающихся агрессивным течением и высокими уровнями смертности. В частности, это касается злокачественных новообразований печени и поджелудочной железы.

Результаты анализа были на днях опубликованы в авторитетном научном издании — журнале «Анналы онкологии» (Annals of Oncology). Выявлено, что аспирин помогает в целом снизить риск развития рака органов пищеварения на 22–38%.

Авторы работы подтвердили, что прием ацетилсалициловой кислоты связан со снижением риска рака кишечника. Также более мелкие исследования показывают ассоциацию со злокачественными опухолями пищевода и желудка.

Результаты анализа

Ученые проанализировали 113 наблюдательных исследований, опубликованных до 2019 года и посвященных распространенности онкологических заболеваний в популяции.

Из них 45 были посвящены раку кишечника и охватывали 156 000 случаев заболевания.

Кроме того, в анализ были включены данные о злокачественных опухолях головы и шеи, пищевода, желудка, печени, желчного пузыря, желчных протоков, поджелудочной железы.

Испанские ученые во главе с доктором Кристиной Бозетти (Cristina Bosetti) обнаружили, что регулярный прием аспирина в дозировке не менее 1–2 таблеток в неделю снижает риск развития всех этих злокачественных опухолей, за исключением рака головы и шеи.

При этом степень снижения риска для разных онкозаболеваний составляет:

  • рак кишечника — на 27% (по данным 45 исследований);
  • рак пищевода — на 33% (по данным 13 исследований);
  • рак кардии (начального отдела желудка, соединяющегося с пищеводом) — на 39% (по данным 10 исследований);
  • рак желудка — на 36% (по данным 14 исследований);
  • гепатобилиарный рак — на 38% (по данным 5 исследований);
  • рак поджелудочной железы — на 22% (по данным 15 исследований).

Раку головы и шеи были посвящены 10 исследований, и в них не обнаружилось существенного влияния приема аспирина на риски.

Влияние дозы и периодичности приема

Авторы анализа оценили, как профилактический эффект аспирина в отношении онкологических заболеваний проявляется при приеме низких (100 мг), средних (325 мг) и высоких (500 мг) дозировок, а также в зависимости от кратности приемов в день, неделю и месяц.

Доктор Бозетти отмечает:

Мы заметили, что риск развития рака снижался параллельно с увеличением дозировок. Так, доза от 75 до 100 мг в день помогала снизить риск на 10% по сравнению с людьми, которые не принимали аспирин, 325 мг в день — на 35%, 500 мг в день — на 50%. Однако, аспирин применялся в высоких дозах лишь в единичных исследованиях, поэтому результаты нужно интерпретировать с осторожностью.

Риск онкологических заболеваний снижается не сразу, а постепенно, в течение длительного времени. Так, при регулярном приеме аспирина вероятность развития злокачественных опухолей кишечника уменьшалась в течение 10 лет: через год — на 4%, через три года — на 11%, через пять лет — на 19%, через десять лет — на 29%.

Таким образом, прием аспирина — эффективный метод профилактики злокачественных опухолей пищеварительной системы, в том числе таких опасных, как рак печени, поджелудочной железы.

Степень снижения риска зависит от дозы, но это не означает, что всем нужно срочно бежать в аптеки за ацетилсалициловой кислотой и начинать ее принимать. Это препарат имеет побочные эффекты.

Его прием можно начинать только после консультации с врачом.

Помимо профилактики, важно помнить и о скрининге. Специалисты Европейской клиники напоминают, что каждому человеку в возрасте 50 лет нужно пройти эндоскопическое исследование толстой кишки — колоноскопию.

Она помогает выявить опасные полипы и злокачественные опухоли на ранней стадии. В Европейской клинике колоноскопия проводится с помощью оборудования одного из последнего поколения.

Пациент во время процедуры находится в состоянии «медикаментозного сна», не чувствует боли и дискомфорта.

Источник: sciencedaily.com.

Аспирин снижает риск рака яичника и рака печени

Регулярный прием низких доз аспирина снижает риск развития рака яичников и рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы, ГЦК). Об этом свидетельствуют результаты двух новых исследований.

Регулярный прием низких доз аспирина снижает риск развития рака яичников и рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы, ГЦК). Об этом свидетельствуют результаты двух новых исследований.

В настоящее время рекомендовано использование аспирина для профилактики колоректального рака в возрасте от 50 до 69 лет с конкретными профилями риска сердечно-сосудистых заболеваний. Вопросы об эффективности аспирина в профилактике других видов рака остаются открытыми.

В исследовании Гарвардской школы общественного здоровья имени Т.Х. Чана (Harvard T.H. Chan School of Public Health), Женской больницы Бригама (Brigham and Women’s Hospital) и Онкологического центра Моффитта (Moffitt Cancer Center) проанализированы данные 205 498 женщин в рамках двух многолетних исследований здоровья медсестер (Nurses’ Health Study).

Они сравнили использование стандартной дозы аспирина (325 мг), низкой дозы (100 мг) и НПВП без аспирина и ацетаминофена, а также изучили информацию о количестве, частоте, сроках и продолжительности использования таблеток. Результаты опубликованы в Jama Oncology.

«То, что действительно отличало это исследование от предшествующей работы, – наша возможность анализировать низкодозовый аспирин отдельно от стандартной дозы аспирина.

Наши выводы подчеркивают, что исследования по использованию аспирина и рискам рака должны учитывать дозу аспирина», – рассказала одна из ведущих авторов исследования Молли Барнард (Mollie Barnard), ныне постдокторант Института по исследованию рака имени Хантсмана в университете Юты (Hantsman Cancer Institute at the University of Uta).

Согласно полученным данным, регулярный прием (как минимум две дозы в неделю) низких доз аспирина на 23% сокращал риск развития рака яичников (по сравнению с теми, кто не принимал). Использование аспирина в стандартной дозе такого эффекта не давало. Также было обнаружено, что при долгосрочном интенсивном использовании «неаспириновых» НПВП повышается риск развития рака яичников на 19%.

«Многие люди ежедневно принимают низкую дозу аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, – отметила доктор философии Шелли Туороджер (Shelly Tworoger) из Онкологического центра Моффитт. – Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы выяснить, какие женщины могут извлечь наибольшую пользу из приема низкой дозы аспирина, чтобы снизить риск развития рака яичников».

Согласно отчету исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts General Hospital) в Jama Oncology, регулярное использование аспирина значительно снижает риск развития рака печени.

Группа ученых рассмотрела данные (87 507 женщин и 45 864 мужчин) более чем за три десятилетия, полученные в исследовании здоровья медсестер и последующем исследовании медицинских работников (Health Professionals Follow-up Study).

Регулярный прием аспирина (две или более 325 мг таблетки в неделю в течение пяти лет и более) на 49% снижает относительный риск развития рака печени, а прием в течение пяти лет и более – на 59%. Прекращение приема приводило к постепенному снижению эффекта, который полностью исчезал только через восемь лет. Связи между раком печени и регулярным использованием НПВП обнаружено не было.

«Длительная продолжительность использования аспирина может быть необходима, потому что первичный рак печени растет много лет. Аспирин может действовать на самых ранних стадиях развития рака или даже на предраковых стадиях, задерживая или предотвращая воспаление или фиброз печени, – пояснила Трейси Саймон (Tracey Simon).

– Пока еще слишком рано, чтобы знать, может ли стартовая аспиринотерапия быть эффективной стратегией для предотвращения ГЦК, усилия по пониманию механизмов, лежащих в основе этих полезных эффектов, могут помочь выявить неотложные стратегии профилактики или биомаркеры для рака, который является растущей проблемой общественного здравоохранения».

Виктория Севальдт, заместитель директора по демографическим исследованиям в Комплексном онкоцентре Город Надежды (City of Hope Comprehensive Cancer Center), предложила области для будущих исследований: «Два исследования …

в состоянии начать менять клиническую практику; однако еще многое предстоит узнать о механизме, лежащем в основе дозы и продолжительности использования аспирина… потенциальные преимущества аспирина должны быть сопоставлены с риском кровотечения, особенно у людей с хроническим заболеванием печени.

Для достижения многообещающей способности аспирина предотвращать рак необходимо лучшее понимание дозы, продолжительности и механизма».

Аспирин против рака: не занимайтесь самолечением!

Аспирин в роли спасителя от рака: взгляд маммологаАлексей Водовозов, журнал АВС

Ацетилсалициловая кислота (АСК) – уникальное лекарство. Более ста лет ее успешно синтезируют и не менее успешно используют. Но почти 80 лет медики использовали АСК, не зная точного механизма его действия. Он стал известен только  в 1971 году, благодаря работам английского биохимика Джона Вейна.

Возможно вам будет интересно:  Коронавирус 2019-ncov из Китая – стоит ли паниковать?

Выяснилось, что АСК угнетает синтез особых биологически активных веществ в нашем организме – простагландинов. Они участвуют в регуляции температуры тела, в воспалительных реакциях, в работе свертывающей системы крови. Именно поэтому у АСК такой широкий спектр действия.

В 1982 году за это открытие Джон Вейн и его шведские коллеги Суне Бергстрем и Бенгт Самуэльсон получили Нобелевскую премию.

Салициловые неожиданности

До сих пор открываются новые горизонты в применении ацетилсалициловой кислоты. Зачастую – в самых неожиданных областях медицины. Например, в онкологии.

Ученые из Оксфордского университета, после 20-летних наблюдений за 7500 добровольцами установили, что ежедневный прием 300 мг АСК в течение 5 лет снижал риск развития рака толстой кишки на 74 процента. По мнению руководителя исследований, доктора Питера Ротвелла, АСК имеет смысл принимать людям с наследственной предрасположенностью к раку кишечника.

Американские медики из Национального института рака, обобщив результаты 17 исследований с участием более 300 тысяч человек, выяснили, что регулярный прием АСК на 40 процентов снижает риск развития рака желудка. И это при том, что влияние АСК на слизистую желудочно-кишечного тракта сложно назвать благоприятным.

Британские медики из лондонского Guy's Hospital, проанализировавшие данные 21 исследования с участием 37 тысяч женщин, пришли к выводу, что ежедневный прием АСК снижает риск развития рака молочной железы на 20 процентов.

Гарвардские новости

И вот опять новости про АСК, на этот раз – в Journal of Clinical Oncology. Американские ученые сообщили о том, что АСК значительно снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода при раке молочной железы на ранних стадиях.

В исследовании приняло участие 4164 американок, которым в период с 1976 по 2002 год был поставлен диагноз «рак молочной железы». Ученые искали взаимосвязь между развитием заболевания и приемом аспирина. Препарат принимался через определенные промежутки времени (0, 1, 2-5, 6-7 дней в неделю) на протяжении года после постановки диагноза.

  • Согласно полученным результатам,  АСК  действительно снижала риск летального исхода, причем чем чаще больные его принимали, тем ниже был риск смерти от рака. Этот факт был подтвержден статистическими данными для всех групп участниц исследования, причем это не зависело от стадии заболевания, менопаузального статуса, индекса массы тела или состояния эстрогеновых рецепторов
  • По предварительным данным, существует аналогичная зависимость существует и для риска развития рецидивов рака молочной железы после проведенного лечения.
  • Пока ученые не смогли точно объяснить, чем вызван такой эффект аспирина, однако, по словам главы исследования Майкла Холмса (Michelle Holmes) из Гарвардской медицинской школы в Бостоне (Массачусетс), возможно стоит заново пересмотреть теории о раке, как о «воспалительном заболевании», ведь аспирин действительно хорошо снимает воспаление.
  • Правда, доктор Холмс уточнил, что пока он и его коллеги не рекомендуют включать аспирин в терапию первого года после постановки диагноза.
  • Комментарий маммолога

Результаты исследования для FOX News прокомментировала хирург-маммолог Цинара Кумер. Мы приводим ее ответы на некоторые вопросы и настоятельно рекомендуем к ним прислушаться.

  1. Опираясь на это исследование, будете ли вы использовать АСК в своей практике?
  2. Только в том случае, если у пациентки не будет состояний и заболеваний, при которых этот препарат может оказаться опасным.
  3. Как АСК действует на опухоль?
  4. Как показало исследование, срабатывают противовоспалительные механизмы, запускаемые препаратом.
  5. Ежедневный прием аспирина одинаково влияет на эстроген-зависимые и эстроген-независимые опухоли?
  6. Согласно этому исследованию – да.
  7. АСК может быть рекомендована только женщинам с уже существующим раком или его можно использовать в профилактических целях в группах высокого риска?

4 тысячи женщин, участвовавших в исследовании, принимали АСК именно с профилактической целью, правда, для профилактики ишемической болезни сердца. Но у тех, у кого в дальнейшем развился рак молочной железы, заболевание распространялось медленнее и реже приводило к летальному исходу.

Нужно ли женщинам, которые сейчас проходят лечение по поводу рака, начинать принимать АСК?

Нет, если они проходят лучевую терапию или готовятся к операции. В этом случае у них есть достаточно высокий риск повреждения слизистой желудка (в первом случае) и длительного послеоперационного кровотечения (во втором). Также многие препараты для химиотерапии могут оказаться несовместимыми с АСК. В любом случае, решение должен принимать лечащий онколог каждой конкретной пациентки.

Могут ли женщины с поздними стадиями рака ежедневно принимать АСК в надежде на его вновь обнаруженные свойства?

Нет. Потому что существует лишь потенциальная возможность, что АСК окажется эффективной на поздних стадиях заболевания. Чтобы это выяснить, нужны новые и масштабные исследования.  Главное, что удалось определить на настоящий момент – механизм действия АСК на опухоль. Как это будет работать в разных условиях, у разных пациенток и на разных стадиях – это еще предстоит выяснить.

Могут ли женщины с раком молочной железы принимать АСК вместо традиционно применяемого в таких случаях лечения?

Ни в коем случае, никто не может принимать подобные решения, особенно, если речь идет о таком серьезном заболевании, как рак молочной железы.

Каждая пациентка должна подбирать подходящее ей лечение только вместе с ее лечащим доктором. АСК может приниматься только в некоторых случаях и только как дополнение к основному лечению.

Ведь мы еще не знаем, что обнаружится во время будущих исследований.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru19.02.2010

Длительный прием аспирина ассоциируется с более низким риском онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта

В течение последних 10 лет было опубликовано довольно много работ о возможной связи между длительным приемом аспирина и снижением риска некоторых видов онкологических заболеваний ЖКТ, прежде всего — колоректального рака.

В основном эти результаты были получены в наблюдательных исследованиях.

Аналогичные данные были получены из дополнительных анализов рандомизированных исследований, в которых аспирин назначался с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Возможный механизм действия аспирина состоит в блокаде циклооксигеназы 2 в опухолевых клетках (известно, что избыточная активация ЦОГ2 в раковых клетках имеет значение для канцерогенеза, опухолевого роста, ангиогенеза, апоптоза). Также описаны ЦОГ2- независимые механизмы, по которым аспирин способен индуцировать апоптоз опухолевых клеток, усиливать экспрессию генов, оказывающих супрессивное действие на опухоль.

В журнале Annals of Oncology опубликован мета-анализ проведенных до 2019г. наблюдательных исследований, посвященных изучению связи между приемом аспирина и онкологическими заболеваниями ЖКТ.

Было показано, что длительный прием аспирина ассоциируется с более низким риском следующих видов онкологических заболеваний ЖКТ: 1) колоректальный рак [ОР 0.73, 95% ДИ 0.69-0.78, 45 исследований], 2) плоскоклеточный рак пищевода (ОР 0.67, 95% ДИ 0.57-0.

79, 13 исследований), 3) аденокарцинома пищевода и кардиального отдела желудка (ОР 0.61, 95% ДИ 0.49-0.77, 10 исследований), 4) рак желудка (ОР 0.64, 95% ДИ 0.51-0.82, 14 исследований), 5) рак гепатобилиарной системы (ОР 0.62, 95% ДИ 0.44-0.86, 5 исследований), 6) рак поджелудочной железы (ОР 0.78, 95% ДИ 0.68-0.

89, 15 исследований). Частота онкологических заболеваний шеи и головы не имела связи с приемом аспирина. Ассоциация между приемом аспирина и снижением риска онкологических заболеваний ЖКТ не зависела от пола, региона проживания и многих других признаков.

Минимальная длительность приема аспирина, которая ассоциировалась со снижением риска онкологических заболеваний, составляла 5 лет. В случае колоректального рака, зависимость была дозозависимой: в наибольшей степени риск онкологического заболевания снижался при приеме аспирина в дозе 500 мг в сутки.

В статье не приводится данных по частотам желудочно-кишечных кровотечений, перфораций и прочих осложнений длительного приема аспирина. Учитывая, что ранние симптомы онкологии ЖКТ могут проявляться диспепсией, ЖКК и т.п.

, такие пациенты могли просто избегать приема аспирина, что могло повлиять на статистику в этих обсервационных исследованиях.

Необходимо проведение длительных рандомизированных исследований по первичной профилактике онкозаболеваний с применением аспирина (длительностью не менее 5 лет).

Регулярный прием аспирина снижает риск рака органов желудочно-кишечного тракта | Новости | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи

Польза и вред аспирина являются предметом постоянных дискуссий в медицинском сообществе. Ученые из Института фармакологических исследований Марио Негри в Милане проанализировали 113 работ, посвященных изучению влияния регулярного приема аспирина на риск развития рака органов желудочно–кишечного тракта (ЖКТ).

Оказалось, что прием ацетилсалициловой кислоты в различных дозировках (75-500 мг) несколько раз в неделю был связан со снижением риска развития злокачественных новообразований всех органов ЖКТ на 22–38%. В частности, вероятность развития колоректального рака снижалась на 27% в 45 исследованиях (ОР=0.73, 95% ДИ 0.69–0.

78), плоскоклеточного рака пищевода – на 33% в 13 исследованиях (ОР=0.67, 95% ДИ 0.57–0.79), рака желудка – на 36 в 14 исследованиях (ОР=0.64, 95% ДИ 0.51–0.82), рака печени и желчевыводящих путей – на 38% в 5 исследованиях (ОР=0.62, 95% ДИ 0.44–0.86) и рака поджелудочной железы – на 22% в 15 исследованиях (ОР=0.78, 95% ДИ 0.68–0.89).

Выявленные взаимосвязи не зависели от демографических факторов.

Данные 22 исследований продемонстрировали линейную зависимость между длительностью приема аспирина и вероятностью развития рака органов ЖКТ. Увеличение длительности приема с 1 года до 3 лет было связано со снижением риска колоректального с 4% (ОР=0.96, 95% ДИ 0.95–0.98) до 11% (ОР=0.

89, 95% ДИ 0.85–0.93), а с 5 до 10 лет – с 19% (ОР=0.81, 95% КИ 0.76–0.88) до 29% (ОР=0.71, 95% ДИ 0.63–0.80), соответственно. Относительный риск развития рака поджелудочной железы при регулярном приеме аспирина в течение 5 лет составил 0.75 (95% ДИ 0.59–0.94), а в течение 10 лет – 0.56 (95% ДИ 0.

35–0.89).

Как показали результаты 11 исследований, эффект аспирина на вероятность развития рака органов ЖКТ был дозозависимым.

Употребление низких доз аспирина – 75 мг и 100 мг в день – снижало относительный риск колоректального рака на 10% (ОР=0.90, 95% ДИ 0.85–0.96) и 13% (ОР=0.87, 95% ДИ 0.80–0.

94), соответственно, в то время как высокие дозы – 325 мг и 500 мг в день – были связаны со снижением риска на 35% (ОР=0.64, 95% ДИ 0.49–0.82) и 50% (ОР=0.50, 95% ДИ 0.34–0.74).

Однако, как отмечают авторы работы, данных о положительном влиянии высоких доз аспирина на вероятность развития рака органов ЖКТ недостаточно, чтобы назначать его в качестве меры профилактики. Кроме того, стоит учитывать известные побочные эффекты, связанные с длительным приемом этого препарата.

Источник: Bosetti C. et. al. Aspirin and the risk of colorectal and other digestive tract cancers: an updated meta-analysis through 2019. Ann Oncol, 2020.

Оставьте первый комментарий

Оставить комментарий

Ваш электронный адрес не будет опубликован.


*